[發明專利]一種采用新型酰基供體用于苯乙胺類酶法動力學拆分的方法

無效

• 申請號: 201110279782.3
• 申請日: 2011-09-20
• 公開（公告）號: CN102559792A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 符思敏;徐剛;吳堅平;楊立榮
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C12P13/02
• 分類號: C12P13/02
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高

發明領域

本發明涉及動力學拆分方法，尤其涉及一種采用新型酰基供體用于苯乙胺類酶法動力學拆分的方法。

背景技術

各種單一手性的苯乙胺是一種非常重要的手性合成子，是合成醫藥、農用化學品、生活用品、信息素和高質量液晶等不可缺少的中間體，也是不對稱合成中的重要的手性助劑。目前獲得一手性的苯乙胺類主要由化學拆分法、不對稱合成法制得。但是前者存在操作步驟多、反應效率低、選擇性不好、收率低等缺點；后者以手性的金屬配合物做催化劑，存在手性試劑不易得到、回收利用困難等缺點。使用酶法動力學拆分（Kinetic?Resolution,?KR）消旋體作為一種綠色合成技術由于其活性好、反應條件溫和、立體選擇性高的越來越廣泛地應用到手性化合物的制備中，但這種方法存在一定的不足之處:拆分過程中，采用的供體一般為醋酸乙烯酯或醋酸異丙烯酯。它們在使用過程中，往往反應速率慢，得到產物的光學純度不高等，這極大的降低了酶法動力學拆分過程的應用范圍。

所以，提升動力學拆分反應的速率，得到高光學純度的產品，成為了我們的努力目標。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種采用新型酰基供體用于苯乙胺類酶法動力學拆分的方法。

苯乙胺的動力學拆分方法的步驟如下:

1)加入摩爾比為1:1～2:1～2:0.03～0.05的對氯苯酚、有機酸、二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶，攪拌反應3～7小時，過濾，濃縮，過柱，得到純酯作為酰基供體備用；

或者加入摩爾比1:1.2的苯乙酮和硼氫化鈉，在100?ml甲醇中攪拌反應20?分鐘，減壓蒸餾，水洗，二氯甲烷萃取，干燥，濃縮得到苯乙醇，加入摩爾比1:1～1.2:1～1.3的苯乙醇、乙酰氯、三乙胺，攪拌反應10小時，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，過柱，得到純酯作為酰基供體備用；

2)在2～4mL的有機溶劑中加入摩爾比為1:0.6～1的苯乙胺和酰基供體和10～20?mg/mL脂肪酶反應1～10小時，反應溫度為30～60℃，得到轉化率為50%，ee值>99%的酰胺。

所述的有機酸為丙酸、正丁酸、正戊酸、正已酸、正庚酸或正辛酸。所述的苯乙酮為1-苯乙酮、2’-甲基-苯乙酮、2’-氯-苯乙酮、3’-氯-苯乙酮、4’-氯-苯乙酮、4’-甲氧基-苯乙酮或4’-氟-苯乙酮。所述的脂肪酶為Novozym?435。所述的苯乙胺為1-苯乙胺、對甲基-1-苯乙胺、對甲氧基-1-苯乙胺、對氟苯乙胺、對氯-1-苯乙胺或對溴-1-苯乙胺。所述的有機溶劑為甲苯、乙酸乙酯、正已烷、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或環已烷。

在本發明中，當苯乙胺的達50%時，所得酰胺的ee值可以達100%，反應條件溫和、速率快、轉化率和產品光學純度高，具有極大的應用價值。

附圖說明

圖1是實施例13的KR結果液相分析圖；

圖2是實施例17的KR結果液相分析圖；

圖3?是實施例7的KR反應產物(R)-乙酰-1-苯乙胺核磁譜圖；

圖4?是實施例13的KR反應產物(R)-乙酰-對甲基-1-苯乙胺核磁譜圖。

具體實施方式

苯乙胺的動力學拆分方法的步驟如下:

1)加入摩爾比為1:1～2:1～2:0.03～0.05的對氯苯酚、有機酸、二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶，攪拌反應3～7小時，過濾，濃縮，過柱，得到純酯作為酰基供體備用；

或者加入摩爾比1:1.2的苯乙酮和硼氫化鈉，在100?ml甲醇中攪拌反應20?分鐘，減壓蒸餾，水洗，二氯甲烷萃取，干燥，濃縮得到苯乙醇，加入摩爾比1:1～1.2:1～1.3的苯乙醇、乙酰氯、三乙胺，攪拌反應10小時，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，過柱，得到純酯作為酰基供體備用；

2)在2～4mL的有機溶劑中加入摩爾比為1:0.6～1的苯乙胺和酰基供體和10～20?mg/mL脂肪酶反應1～10小時，反應溫度為30～60℃，得到轉化率為50%，ee值>99%的酰胺。