[發明專利]具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201110279736.3
• 申請日: 2011-09-20
• 公開（公告）號: CN103012200A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 徐萍;牛彥;高海飛;許鳳榮
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07C255/50
• 分類號: C07C255/50;C07C255/54;C07C255/53;C07C255/57;C07C253/30;C07C257/18;A61K31/277;A61K31/155;A61P25/28
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;韓小雷

技術領域

本發明涉及化合物及其制備方法與應用，特別是涉及具有β分泌酶抑制功能的化合物及其制備方法與應用。屬于醫藥化學領域。

背景技術

老年癡呆癥(Senile?dementia)是一種嚴重的進行性神經退行性腦部疾病，臨床上主要表現為進行性認知功能障礙，并伴隨日常生活行為障礙和進行性的行為紊亂，患者晚期出現臥床不起、失禁等癥狀，嚴重影響老年人的生存質量，同時還給社會帶來沉重的負擔。老年癡呆主要包括阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease，AD)、血管性癡呆(Vascular?dementia，VD)、二者的混合型以及其他型。其中AD是老年癡呆最為常見的形式，占70％左右。病理學研究發現，阿爾茨海默病的特征性病變是顱內神經纖維纏結(Neurofibrillary?Tangle，NFT)和老年斑(Senile?plaque)的大量生成，發病機理十分復雜。有實驗證明，患者腦內β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)的生成、聚集和沉積，以及進而所導致的神經元死亡，是AD的主要病理機制。其他多種促進AD發生與發展的理化因素，如金屬離子失穩態、氧化性損傷和自由基的形成、線粒體功能失調、蛋白過度磷酸化等，均是通過促進Aβ的生成、聚集和沉淀，或直接促進神經元的死亡而參與AD病理過程的。

在病理條件下，Aβ由人體內存在的一種天然I型膜整合糖蛋白β-淀粉樣肽前體蛋白(βamyloid?precursor?protein，APP)依次經β-分泌酶和γ-分泌酶水解生成。設計抑制劑對β-分泌酶或γ-分泌酶進行抑制，可以減少Aβ的生成，從而實現對AD的治療。由于γ-分泌酶在生理性途徑中也起到重要作用，而β-分泌酶的作用較為單一，并且處于APP病理性代謝途徑的上游地位，故β-分泌酶的抑制劑被認為是頗具前景的抗AD藥物。

β-分泌酶屬于天冬氨酸蛋白酶家族，主要存在于大腦的神經元的高爾基體和內含體等酸性小室內。與胃蛋白酶等典型的天冬氨酸蛋白酶一樣，具有大量的β-片層結構，以兩個互相靠近的關鍵天冬氨酸催化殘基對底物肽鏈進行水解。現有的β-分泌酶抑制劑按結構分為肽類、擬肽類、以及非肽類小分子抑制劑三大類。肽類β-分泌酶抑制劑都是從天然底物瑞典變異型APP出發，經過水解位點的過渡態等排體置換和對側鏈氨基酸的替換修飾得到的，一般長度在5到8個氨基酸之間。肽類抑制劑大多具有很好的抑酶活性，但由于分子量較大且極性較高，藥動學性質較差，無法透過血腦屏障，且過多的肽鍵也嚴重影響化合物的代謝穩定性，因而成藥前景渺茫。擬肽類β-分泌酶抑制劑則是在肽類β-分泌酶抑制劑基礎上，保留與關鍵催化殘基作用的過渡態電子等排體，在其余部分進行較大的結構修飾，尤其是對肽骨架的修飾而得到的。擬肽類抑制劑的結構類型較為多樣，包括間苯二酰胺類、異煙酰胺類、環脲類、大環類、三環類等，它們的藥動學性質較肽類抑制劑普遍有所提高，很多抑制劑顯示了較好的細胞活性。非肽類β-分泌酶抑制劑跟肽類和擬肽類抑制劑相比，具有較小的分子量和重原子數、較少或不含酰胺鍵，更容易滿足“類藥五原則”，成藥前景也更為良好。另外，非肽類小分子抑制劑先導化合物的來源相較于擬肽類抑制劑更為豐富，而高通量篩選技術(HTS)、分子片段篩選技術、計算機虛擬篩選技術的運用，大大加快了新型抑制劑的研發速度。至今已有一大批具有較高活性的非肽類抑制劑被報道，根據與關鍵催化殘基Asp32和Asp228作用的核心官能團不同，其化學結構可分為氨基咪唑類、苯二氮卓類、氨基乙內酰脲類、二氨基吡啶類、螺旋哌啶亞胺乙內酰脲類、酰基胍類等等。

發明內容

本發明的目的是提供一種結構新穎的具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制備方法。

本發明所提供的具有β-分泌酶抑制功能的兩種化合物或其藥學上接受的鹽，化合物結構分別如式I和式II所示，

式I中，X為-CH＝CH-或-CH₂CH₂-；Y為氰基或脒基；

R₁、R₂可以相同或不同，可以各自分別選自氫、鹵素、羥基、1到4個碳的直鏈烷基、支鏈烷基或取代烷基、1到4個碳的烷氨基或烷氧基、1到4個碳的烷酰氨基。