[發明專利]具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201110279736.3
• 申請日: 2011-09-20
• 公開（公告）號: CN103012200A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 徐萍;牛彥;高海飛;許鳳榮
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07C255/50
• 分類號: C07C255/50;C07C255/54;C07C255/53;C07C255/57;C07C253/30;C07C257/18;A61K31/277;A61K31/155;A61P25/28
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;韓小雷

1.式I或式II結構的化合物或其藥學上接受的鹽：

式I結構中，X為-CH＝CH-或-CH₂CH₂-，Y為氰基或脒基；

R₁、R₂相同或不同，各自分別選自氫、鹵素、羥基、1到4個碳的直鏈烷基、支鏈烷基或取代烷基、1到4個碳的烷氨基或烷氧基、1到4個碳的烷酰氨基；

式II結構中，X為O或NH或S，Y為氰基或脒基；

R₁選自氫、鹵素、羥基、1到4個碳的直鏈、支鏈烷基及取代烷基、1到4個碳的烷氨基或烷氧基、1到4個碳的烷酰氨基；

R₂選自氫、鹵素、1到2個碳的烷氨基或烷氧基；

R₁和R₂分別各自位于苯環的2位或3位或4位。

2.根據權利要求1所述的化合物或其藥學上接受的鹽，其特征在于：

式I結構中，R₁、R₂相同或不同，各自分別選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、羥甲基、甲氧羥甲基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、異丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、氟、氯、溴或碘；

式II結構中，R₁選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、2-甲基丙基、羥甲基、甲氧羥甲基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、異丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、氟、氯、溴或碘；R₂為選自氫、氟、氯、溴、碘、甲氨基、乙氨基、甲氧基或乙氧基。

3.根據權利要求2所述的化合物或其藥學上接受的鹽，其特征在于所述化合物為(E)-3-(3-正丙氧基苯乙烯基)芐氰或3-(2-氟基苯氧基)-5-(3-丁氧基苯基)苯甲脒。

4.制備權利要求1所述的化合物或其藥學上接受的鹽的方法，其特征在于所述的式I結構的化合物的制備方法，包括如下步驟：

1)式III結構的化合物與三苯基磷反應，得到式IV結構的化合物；

2)式IV結構的化合物與叔丁醇鉀反應，得到式V結構的化合物；

3)式V結構的化合物與式VI結構的化合物反應，利用Wittig反應構建1，2-二苯乙烯骨架結構，得到式I中X為-CH＝CH-，Y為氰基的化合物；

4)式I中X為-CH＝CH-，Y為氰基的化合物經過催化氫化反應，得到式I中X為-CH₂CH₂-，Y為氰基的化合物；

5)式I中X為-CH＝CH-或-CH₂CH₂-，Y為氰基的化合物與二(三甲基硅烷基)氨基鋰試劑反應，得到式I中X為-CH＝CH-或-CH₂CH₂-，Y為脒基的化合物；

其中R₁、R₂相同或不同，各自分別選自氫、鹵素、羥基、1到4個碳的直鏈烷基、支鏈烷基或取代烷基、1到4個碳的烷氨基或烷氧基、1到4個碳的烷酰氨基。

5.制備權利要求1所述的化合物或其藥學上接受的鹽的方法，其特征在于所述的式II結構的化合物的制備方法，包括如下步驟：

1)式VII結構的化合物與式VIII結構的化合物在Cu催化條件下，經Uillman偶聯反應，得到式IX結構的化合物；

2)式IX結構的化合物與式X結構的化合物在Pd催化條件下，經Suzuki偶聯反應，構建聯苯骨架結構，得到式II中Y為氰基的化合物；

3)式II中Y為氰基的化合物與二(三甲基硅烷基)氨基鋰試劑反應，得到式II中Y為脒基的化合物；

其中，R₁選自氫、鹵素、羥基、1到4個碳的直鏈、支鏈烷基及取代烷基、1到4個碳的烷氨基或烷氧基、1到4個碳的烷酰氨基；

R₂為氫、鹵素、1到2個碳的烷氧基；

R₁和R₂分別各自位于苯環的2位、3位或4位。

6.權利要求1-3任一項所述化合物或其藥學上接受的鹽在制備β分泌酶抑制劑中的應用。