[發明專利]一種阿加曲班化合物及其制法

有效

• 申請號: 201110279715.1
• 申請日: 2011-09-20
• 公開（公告）號: CN102408468A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: 陶靈剛
• 申請（專利權）人: 海南靈康制藥有限公司
• 主分類號: C07K5/068
• 分類號: C07K5/068;C07K1/36;C07K1/18;C07K1/14
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發明涉及一種阿加班曲化合物及其制法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

阿加曲班(Argatroban)是由日本三菱化學研究所研制合成的抗血栓藥，其化學名稱為(2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，分子式C₂₃H₃₆N₆O₅S，分子量508.63，結構式為：

阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可逆地與凝血酶活性位點結合，阿加曲班的抗血栓作用不需要輔助因子抗凝血酶III。阿加曲班通過抑制凝血酶催化或誘導的反應，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子V、VIII和XIII的活化，蛋白酶C的活化，及血小板聚集發揮其抗凝血作用。臨床上用于周圍動脈閉塞性疾病，急性腦血栓形成，以及心肌梗死溶栓的輔助治療，并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者進行血透時的抗凝處理。

關于阿加曲班的合成方法，目前文獻報導的合成路線有兩條，專利EP8746、US4258192、US4201863、JP8115267涉及的一條路線為：以4-甲基哌啶為起始原料先制備中間體(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，然后先與用t-BOC保護氨基的硝基L-精氨酸縮合，再與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合后經過水解、氫化、水合得到阿加曲班。此條路線合成工藝復雜，操作過程需在氮氣保護下進行，原料中有劇毒氣體光氣，操作難度較大。

US4117127、JP02-212473、EP823430、EP8746、J.C.S?Perk?Trans1?1981(5)、JP02-212473涉及的另一種路線為：以硝基L-精氨酸先與3-甲基-8-喹啉磺酰氯縮合后再與中間體(2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯縮合，然后經過水解、氫化、水合得到阿加曲班。此合成路線盡管工藝方法相對簡單，原料以得到，但此方法使用的試劑如三氯氧磷、三氯化磷具有刺激性臭味，易吸潮，在潮濕空氣中劇烈發煙，污染環境，對人體的呼吸道刺激較大，可引起刺激癥狀及眼和皮膚灼燒，且采用此方法，操作復雜，收率較低，成本較高。

專利CN100586946C公開了一種阿加曲班旋光異構化合物的分離方法，將阿加曲班原料在醇與水的混合溶劑中加熱回流5-10小時，冷卻，靜置，過濾，得白色晶體產物，干燥，重復2-6次。

專利CN101033223A公開了一種阿加曲班的主要副產物是(2R，4R)-1-[N²-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸，阿加曲班和該副產物很難分離，阿加曲班兩個非對映異構體21(S)和21(R)的分離工作吸引了眾多研究者。由于二者物化性質極為相似，因此分離難度很大。1993年Rawson，Thomas?E.；VanGorp，Kimmie?A.；Yang，Janet等首次用高壓液相色譜法和柱層析法分離而獲得了單一的21(S)和21(R)阿加曲班[Journal?of?Pharmaceutical?Sciences?vol.82，No.6，672]；Thibaudeau?Karen等報導了Protein?A層析分離法[US6440417]。但由于上述這些方法的分離量小、效率低，因此沒有工業化實用價值。2006年中國天津煒杰科技有限公司宋洪海等報導了采用重結晶法分離21(S)和21(R)阿加曲班的方法[CN1951936A]，從而使批量生產21(S)阿加曲班成為可能，但該法收率低、操作繁雜、成本較高，并且產生大量含有少量21(S)的21(R)阿加曲班副產物，從工業化生產角度考慮，仍不是一種理想的方法。

這些方法能夠有效制備阿加曲班，但目標產物的純度不高，顏色差，含量低，影響了其制劑的質量效果。上述文獻所提供的產物處理或純化方法為有機化學合成中的常規方法，純度提高有限，導致了制劑穩定性大幅下降，影響了其臨床應用。

發明內容

為了克服現有技術方法制備的阿加曲班目標產物純度不高、含量低的缺陷，本發明提供一種阿加曲班化合物的精制方法，本發明提供的阿加曲班的精制方法，提高了制劑產品質量，減少了毒副作用，適合于工業化生產。

本發明人經過長期研究意外地發現，通過包括如下處理步驟的精制方法，能夠大幅度提高原料阿加曲班的純度：

步驟1)用強堿性離子交換樹脂對阿加曲班進行吸附，然后洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，獲得初級提純的阿加曲班鹽；