[發(fā)明專利]一種硝呋太爾化合物及其制法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110279681.6
• 申請日: 2011-09-20
• 公開（公告）號: CN102391259A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊明貴
• 申請（專利權(quán)）人: 海南美蘭史克制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12
• 代理公司: 北京遠(yuǎn)大卓悅知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種高純度的硝呋太爾化合物及其制法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

硝呋太爾(Nifuratel)，化學(xué)名稱：5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基呋喃亞甲基)氨基]-2-惡唑烷酮，分子式C₁₀H₁₁N₃O₅S，分子量285.28，結(jié)構(gòu)式如下：

硝呋太爾是硝基呋喃衍生物，是一種廣譜抗菌素，尤其對婦科感染的常見病原體如革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌、滴蟲、霉菌、衣原體和支原體都有強(qiáng)的殺滅作用。臨床上用于治療由細(xì)菌、滴蟲，霉菌和念珠菌引起的外陰、陰道感染和白帶增多及泌尿系統(tǒng)感染、消化道阿米巴病及賈第蟲病。

1963年，R，Davies報道硝呋太爾的合成路線由甲硫醇與氯代環(huán)氧丙烷反應(yīng)生成甲基巰基-3-氯丙醇-2，再與肼發(fā)生取代反應(yīng)制得3-甲硫基-2-羥基丙基肼，3-甲硫基-2-羥基丙基肼與碳酸二乙酯(或碳酸二甲酯)環(huán)合后，再與5-硝基糠醛二乙酯縮合制得硝呋太爾。

2005年李志萬在R，Davies合成路線的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，以硫酸二甲酯和硫脲為原料，經(jīng)取代和加堿水解兩步反應(yīng)生成甲硫醇，甲硫醇先與乙醇鈉反應(yīng)生成甲硫醇鈉，在使其與氯代環(huán)氧丙烷制得甲硫基環(huán)氧丙烷，再與肼發(fā)生開環(huán)反應(yīng)生成3-甲硫基-2-羥基丙基肼，3-甲硫基-2-羥基丙基肼與碳酸二乙酯(或碳酸二甲酯)環(huán)合后，再與5-硝基糠醛二乙酯縮合制得硝呋太爾。

這些方法能夠有效制備硝呋太爾，但目標(biāo)產(chǎn)物的純度不高，顏色差，含量低，影響了其制劑的質(zhì)量效果。所提供的產(chǎn)物處理或純化方法是有機(jī)化學(xué)合成中的常規(guī)方法，純度提高有限。為此，很多公司和研發(fā)單位開發(fā)了針對硝呋太爾的提純和精制方法。

中國專利CN101676284A公開了一種高純度硝呋太爾的制備方法，具體步驟以3-氨基-5-[(甲硫基)甲基]-2-噁唑烷酮和5-硝基糠醛二乙酯為起始原料，經(jīng)過酸水解、對接，共兩步反應(yīng)合成硝呋太爾，通過后處理，重結(jié)晶得到精制品；其精制步驟為：將硝呋太爾粗品溶于純化溶劑，加熱回流，自然冷卻析晶，抽濾得到硝呋太爾純品。該方法雖然能夠提高硝呋太爾的純度，但是僅用結(jié)晶這種方法純化率并不高，制備過程中引入的一些雜質(zhì)難以去除。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，特別是克服現(xiàn)有技術(shù)制備的硝呋太爾純度低的缺陷，本發(fā)明提供了一種高純度的硝呋太爾化合物的制法。

本發(fā)明提供的精制方法所針對的硝呋太爾是目前已知的合成方法所制得的硝呋太爾粗品或者市售的硝呋太爾原料藥，以下統(tǒng)稱為本發(fā)明采用的原料硝呋太爾。

本發(fā)明人經(jīng)過銳意研究發(fā)現(xiàn)，通過包括如下處理步驟的精制方法，能夠大幅度提高原料硝呋太爾的純度：

步驟1，將硝呋太爾與乙酸加熱回流，加入活性炭攪拌，吸附，然后過濾，收集濾液，減壓濃縮，獲得濃縮液；

步驟2，用制備型色譜柱對硝呋太爾進(jìn)行分離純化，使用甲醇和水以體積比50∶50的混合溶液洗脫，收集洗脫液中硝呋太爾部位，減壓濃縮，獲得濃縮液；

步驟3，向上述濃縮液中加入乙酸與純化水以體積比5∶3～5形成的混合液，在梯度降溫的情況下，進(jìn)行結(jié)晶，獲得提純的硝呋太爾。

通過上述方法對原料硝呋太爾進(jìn)行純化，可以獲得高純度的硝呋太爾，能有效除去影響臨床應(yīng)用的多種雜質(zhì)，適于應(yīng)用。

具體實施方式

以下結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，本發(fā)明的特點和優(yōu)點將隨著這些說明變得更為清楚、明確。

步驟1，將硝呋太爾與乙酸加熱回流，加入活性炭攪拌，吸附，然后過濾，收集濾液，減壓濃縮，獲得濃縮液

一般情況下，原料硝呋太爾中含有制備過程中引入的溶劑、各種原料和中間產(chǎn)物，由于引濕性而帶入的水分，細(xì)菌內(nèi)毒素，以及各種有機(jī)物和色素等。這些物質(zhì)以雜質(zhì)形式存在，影響硝呋太爾的純度。當(dāng)含有硝呋太爾的的乙酸溶液用活性炭吸附時，活性炭能夠吸附上述殘存的部分雜質(zhì)性物質(zhì)。此外，對于不溶于乙酸的雜質(zhì)，過濾時，與活性炭一起被過濾除掉。

進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，所述的加入的乙酸(冰醋酸)的量為硝呋太爾重量的5-10倍。

進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，所述的加入的活性炭的量為溶液總體積的0.1-0.5％(g/ml)。

進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，加入活性炭后，在35-45℃下保溫攪拌。

進(jìn)一步地，作為優(yōu)選，所述的濾液在60-80℃下減壓濃縮。