[發明專利]一種烷基酚類藥物的類似物壬酸苯酚的制備方法

無效

• 申請號: 201110279480.6
• 申請日: 2011-09-20
• 公開（公告）號: CN102432458A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 王利兵;胥傳來;李灼坤
• 申請（專利權）人: 王利兵;胥傳來;李灼坤
• 主分類號: C07C59/52
• 分類號: C07C59/52;C07C51/367
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所 32104
• 代理人: 時旭丹;劉品超

技術領域

一種適用于烷基酚類藥物的類似物壬酸苯酚NPA的制備方法，屬于生物化工技術領域。

背景技術

烷基酚類化合物（Alkyl?Phenol，APs），屬于內分泌干擾物質中重要的一種，具有明顯的環境雌激素效應。該類化合物多為脂溶性有機化合物，化學穩定性較強，一旦攝入就不易降解排出，有生物累積性，危害性較大，即使微量也可對生物產生影響。同時其在環境中分布也十分廣泛，并且含量較低。烷基酚類化合物APs是重要的精細化工原料，在表面活性劑、潤滑油添加劑、油溶性酚醛樹脂及絕緣材料、紡織印染、造紙助劑、農藥乳化劑、工業用洗滌劑、橡膠塑料的防老抗氧劑、油田及煉油廠化學品等領域具有廣泛用途。APs中最重要的是壬基酚(Nonyl?Phenol，NP)和辛基酚(Octyphenol，OP)，二者只在長碳鏈相差一個甲基，它們同屬于聯合國UNEP制訂的持久性有毒化學污染物。NP和OP等APs內分泌干擾物主要為烷基酚聚環氧乙烷醚(Alkylphenolethoxylater，APEO)在環境降解過程中的中間產物。一般隨著APEO的排放進入環境，并且在環境中分布比較廣泛。APs類化合物可以對生物體形成外因性雌性激素作用，其中又以OP為最強，NP次之，而其它APs類化合物則依照親水端鏈從短到長，作用程度依次削減。APs類化合物是促乳房癌細胞活性化與增殖現象的環境內分泌干擾物。同時烷基酚類化合物對細胞的DNA有明顯的損傷作用，并且DNA的損傷程度與化學結構有一定的關系，苯酚環中增加其他基團，可使致突變活性增強，并且隨著苯酚環中氯原子數的增加，致突變活性也增強；隨著苯酚對位碳原子數增多，其致突變活性也增高等。因此，APs類物質也逐步被列入強制性禁用范圍，一些國家紛紛制定法規限制APs的生產和使用。歐盟第2003／53／EC號指令規定紡織品中NP和NPEO含量均不能高于0.1%。這些措施成為我國紡織品出口歐盟面臨的又一大技術貿易壁壘，因此對APs檢測方法的研究提上日程。現今烷基酚主要的分析方法有：高效液相色譜法、氣相色譜法、LC-MS、LC-MS/MS、GC/MS等。現有的儀器檢測法雖然有靈敏度高、適用范圍廣等優點，但是樣品前處理復雜，所需的儀器昂貴，成本高，檢測時間長，因此有必要研究特異性強，靈敏度高同時價格低廉，能快速簡便的免疫檢測技術。這就需要合成能產生簇特異性抗體的免疫原。但是由于烷基酚結構的特殊性，其不含有能與蛋白偶聯的活性基團，因此通過化學方法來合成烷基酚結構的類似物是開始建立免疫檢測方法前的最重要的一步，為此設計一種化學工藝制備方法用來合成烷基酚藥物的類似物壬酸苯酚NPA，以便將來能應用于烷基酚類結構的免疫檢測。

發明內容

本發明的目的是提供一種適用于烷基酚類藥物的類似物即壬酸苯酚NPA的工藝制備方法。壬酸苯酚NPA是壬基酚的類似物，類似于是把壬基酚的9個碳鏈末端上的最后一個甲基改造成了羧基，這樣即成了含有可用于偶聯蛋白所用的羧基活性基團的烷基酚類結構的類似物。所制備的產品將來可應用于烷基酚類結構的免疫分析方法研究，為今后人們的研究提供了更好的必需的人工抗原。

本發明的技術方案：一種烷基酚類藥物的類似物壬酸苯酚NPA的制備方法，以壬二酸和壬二酸二甲酯為原料，通過6步化學反應來合成烷基酚類藥物的類似物壬酸苯酚NPA。合成方案如下面的流程圖所示，化合物7即目標產物壬酸苯酚NPA：

壬酸苯酚NPA的工藝制備步驟：

（1）化合物2的合成：

在圓底燒瓶中加入化合物1壬二酸和化合物1′壬二酸二甲酯然后加入四氫呋喃THF，在室溫下攪拌過夜，反應完畢后，濃縮反應液得到粗產物直接用于下一步反應；

（2）化合物3的合成：

往圓底燒瓶中加入壬二酸氫甲酯和氯化亞砜，往反應液中滴加兩滴DMF，加熱反應液回流2h，蒸餾反應液除去氯化亞砜，用二氯甲烷帶出殘留的氯化亞砜，得到化合物3；

（3）化合物4的合成：

往圓底燒瓶中加入苯甲醚和二氯甲烷，把反應瓶置于冰水浴中，在攪拌下加入無水三氯化鋁；把上步得到的化合物3溶于二氯甲烷中，然后加入到反應液中，反應液在冰水浴條件下攪拌1h，把反應液倒入冰水中，用3M?鹽酸淬滅反應，用乙酸乙酯萃取水相兩次，有機相用食鹽水洗，有機相再用無水硫酸鈉干燥，把有機相濃縮，然后用柱層析分離得到目標化合物4；

（4）化合物5的合成：