[發明專利]一種烷基酚類藥物的類似物壬酸苯酚的制備方法

無效

• 申請號: 201110279480.6
• 申請日: 2011-09-20
• 公開（公告）號: CN102432458A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 王利兵;胥傳來;李灼坤
• 申請（專利權）人: 王利兵;胥傳來;李灼坤
• 主分類號: C07C59/52
• 分類號: C07C59/52;C07C51/367
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所 32104
• 代理人: 時旭丹;劉品超

1.一種烷基酚類藥物的類似物壬酸苯酚NPA的制備方法，其特征在于以壬二酸和壬二酸二甲酯為原料，通過6步化學反應來合成烷基酚類藥物的類似物壬酸苯酚NPA；

壬酸苯酚NPA的合成路線流程圖：?

制備步驟為：

（1）化合物2的合成：

在圓底燒瓶中加入化合物1壬二酸和化合物1′壬二酸二甲酯，然后加入四氫呋喃THF，在室溫下攪拌過夜，反應完畢后，濃縮反應液得到粗產物直接用于下一步反應；

（2）化合物3的合成：

往圓底燒瓶中加入壬二酸氫甲酯和氯化亞砜，往反應液中滴加兩滴DMF，加熱反應液回流2h，蒸餾反應液除去氯化亞砜，用二氯甲烷帶出殘留的氯化亞砜，得到化合物3；

（3）化合物4的合成：

往圓底燒瓶中加入苯甲醚和二氯甲烷，把反應瓶置于冰水浴中，在攪拌下加入無水三氯化鋁；把上步得到的化合物3溶于二氯甲烷中，然后加入到反應液中，反應液在冰水浴條件下攪拌1h，把反應液倒入冰水中，用3M?鹽酸淬滅反應，用乙酸乙酯萃取水相兩次，有機相用食鹽水洗，有機相再用無水硫酸鈉干燥，把有機相濃縮，然后用柱層析分離得到目標化合物4；

（4）化合物5的合成：

往圓底燒瓶中加入Zn，5%（AcO）₂Hg溶液，然后再加入化合物4的甲苯溶液，以及水和濃鹽酸，攪拌下回流6h；反應結束后用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮柱分離得到化合物5；

（5）化合物6的合成：

往圓底燒瓶中加入化合物5和乙醇，在攪拌下加入10%的NaOH溶液，反應液加熱回流6h，反應完成后，濃縮反應液，然后加入水，并加入鹽酸調成酸性，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到粗產物化合物6直接用于下一步反應；

（6）化合物7的合成：

把步驟（5）得到的化合物6，以及48%?HBr和冰乙酸加入圓底燒瓶中，然后加熱回流6h，反應完后濃縮反應液，柱層析分離得目標化合物7即壬酸苯酚NPA。

2.根據權利要求1所述的壬酸苯酚NPA的制備方法，其特征在于：

（1）化合物2的合成：

在25mL的圓底燒瓶中加入化合物1壬二酸1.875mmol和化合物1′壬二酸二甲酯1.875mmol，然后加入5mL四氫呋喃THF，在室溫下攪拌過夜，反應完畢后，濃縮反應液得到粗產物直接用于下一步反應；

（2）化合物3的合成：

往25mL的圓底燒瓶中加入壬二酸氫甲酯3.71mmol和氯化亞砜1.5?mL，往反應液中滴加兩滴DMF，加熱反應液回流2h，蒸餾反應液除去氯化亞砜，用二氯甲烷帶出殘留的氯化亞砜，得到化合物3；

（3）化合物4的合成：

往50mL的圓底燒瓶中加入苯甲醚4.08mmol和二氯甲烷3mL，把反應瓶置于冰水浴中，在攪拌下加入無水三氯化鋁13.08mmol，把上步得到的3.708mmol化合物3溶于2mL二氯甲烷中，然后加入到反應液中；反應液在冰水浴條件下攪拌1h，把反應液倒入冰水中，用3M?鹽酸淬滅反應，用乙酸乙酯萃取水相兩次，有機相用食鹽水洗，有機相再用無水硫酸鈉干燥，把有機相濃縮，然后用柱層析分離得到目標化合物4；

（4）化合物5的合成：

往50mL的圓底燒瓶中加入1.93g?Zn，5%（AcO）₂Hg溶液3.2?mL，然后再加入3.42mmol化合物4的甲苯溶液2mL，水1.5mL和濃鹽酸3.4mL，攪拌下回流6h，反應結束后用10mL乙酸乙酯萃取，重復萃取共3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮柱分離得到化合物5；

（5）化合物6的合成：

往50mL的圓底燒瓶中加入0.79mmol化合物5和乙醇2.5mL，在攪拌下加入10%的NaOH溶液2.5mL，反應液加熱回流6h，反應完成后，濃縮反應液，然后加入2.5mL水，加入鹽酸調成酸性，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到粗產物化合物6，直接用于下一步反應；

（6）化合物7的合成：

把上一步得到的0.615mmol化合物6，用48%?HBr?1.5mL和冰乙酸1.5mL加入25mL的圓底燒瓶中，然后加熱回流6h，反應完后濃縮反應液，柱層析分離得目標化合物7即壬酸苯酚NPA。