[發明專利]一種還原刺激下快速釋放乳香酸活性成分的聚合物的制備方法

無效

• 申請號: 201110278994.X
• 申請日: 2011-09-20
• 公開（公告）號: CN102391499A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 任天斌;劉昌進;李建波
• 申請（專利權）人: 同濟大學
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;A61K47/48;A61K31/56;A61P29/00;A61P35/00;A61P17/06
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

技術領域

本發明屬于高分子材料和生物醫學工程領域，具體涉及一種還原刺激下快速釋放乳香酸活性成分的聚合物的制備方法。

背景技術

被稱為印度乳香的乳香樹脂樹膠酯已經在傳統的印度草醫藥中被用作抗炎劑。古代印度草醫藥文獻描述了其治療用途。由印度CSIR實驗室進行的臨床跟蹤試驗已經清楚地顯示在88%的患者中達到優良水平，而沒有不良副作用（Singh，G.B.，Status?report，anti-inflammatory?drugs?from?plant?sources，1982）。在患有膝蓋骨干戒煙的患者上進行的隨機、雙盲、安慰劑對好的臨床試驗顯示了統計學顯著的疼痛改善、消腫和膝蓋彎曲增加等（Kimmatkar，Phytomedicine，2003，10,3~7）。Boswellia?serrata提取物對潰腸性結腸炎患者所顯示的治療效果可以與柳氮磺吡啶和美沙拉嗪的效果相比（Gupta，I，等人的，Eur）J.Med，Res.，1998，3，511-14和Gerhardt，H.，等人的，Gastroenterol，2001，39,11~17）。

而美國專利（專利號：WO?00/66111）報道，將其中的四種化合物（β-乳香酸、β-乳香酸乙酯、11-羰基-β-乳香酸、11-羰基-β-乳香酸乙酯）按一定比例混合，作為治療自身免疫性疾病；專利（專利號：200810201528.X）表明11-羰基-β-乙酰乳香酸能夠抑制腫瘤細胞的生長；專利（專利號為：200480017755.7）表明利用乳香酸活性成分能夠有效地治療關節炎。因此乳香酸活性成分由于其對治療癌癥、牛皮癬、關節炎等病癥的潛在效果已經成為了集中研究的目標。

目前針對藥物在體內代謝快，半衰期短，需頻繁大量給藥，且靶向性差的缺點，藥物載體開始被廣泛研究。藥物與載體形成載藥系統后，藥物的吸收和分布受載體的理化性質的影響。根據臨床要求選擇適當的載體材料，不僅可以將藥物輸送到靶器官，而且對于藥物載體性質和藥理活性也起到有益的作用。而本發明的產物，不需要藥物載體，即可在人體內接觸到病變位置時，在還原環境的刺激下，可以釋放出乳香酸活性成分，從而治療疾病，這些都是基于二硫鍵的特性。?

巰基-二硫鍵交換反應快速、可逆，在保持活體細胞的諸多生物功能方面（如蛋白結構、酶活性、氧化-還原平衡等）發揮著非常重要的作用。谷胱甘肽是一種由三個氨基酸組成的含巰基的小分子肽，有還原型（GSH）和氧化型（GSSG）兩種形式，它們是動物細胞內最主要的氧化-還原對，在生理條件下絕大多數以還原型谷胱甘肽的形式存在，谷胱甘肽還原酶催化兩型間的互相轉變。在線粒體、細胞質、細胞核、分泌途徑和細胞外空間中，GSH/GSSG之間保持著一種獨特的非平衡態。還原型谷胱甘肽（GSH）在人體各部位的濃度差別很大，例如在體液（如血液）和細胞外只有2~20uM，細胞內部卻可以達到為0.5mM以上，而腫瘤細胞內部的濃度更是正常細胞的至少4倍以上。腫瘤細胞內高濃度GSH的存在，為其創造了一種獨特的內部還原性環境，這就為二硫鍵連接的聚合物提供了相應的信號，因此針對細胞內藥物傳遞的還原敏感性聚合物膠束的研究逐漸變得引人注意。例如，?Zhong等人制備了以生物大分子葡聚糖（Dextran）作為親水鏈的兩嵌段共聚物（Dextran-S-S-PCL），（Biomacromolecules,?2010,?11(4):?848-854）；?Li等人則制備了以聚亮氨酸為疏水鏈段的兩嵌段共聚物（PEG-S-S-Pleu）（Polymer,?2011,?52(16):?3580-3586）。

發明內容

本發明的目的在于提供一種還原刺激下快速釋放乳香酸活性成分的聚合物的制備方法。

本發明的目的是在聚乙二醇的兩端通過二硫鍵連接上乳香酸活性成分，使其具有良好的環境響應性，提高藥物的治療效果，減輕毒副作用。

本發明提供的一種還原刺激下快速釋放乳香酸活性成分的聚合物的制備方法，具體步驟如下：