[發明專利]枸櫞酸鉍雷尼替丁的制備方法

有效

• 申請號: 201110277480.2
• 申請日: 2011-09-20
• 公開（公告）號: CN102408398A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: 王多平
• 申請（專利權）人: 江蘇漢斯通藥業有限公司
• 主分類號: C07D307/52
• 分類號: C07D307/52;C07C59/265;C07C51/41
• 代理公司: 常熟市常新專利商標事務所 32113
• 代理人: 朱偉軍

技術領域

本發明屬于藥物化合物制備技術領域，具體涉及一種枸櫞酸鉍雷尼替丁的制備方法。

背景技術

枸櫞酸鉍雷尼替丁也被稱為雷尼替丁枸櫞酸鉍，其英文名稱為：Renitidine?BismuchCitrate(英文縮寫為：RBC)；化學名稱為：

N-[2-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-N-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺2-羥基-1，2，3-丙三羥酸鉍鹽(絡合物)；其結構式為：

RBC在醫療臨床使用已有將近二十余年的歷史，它是由英國GLAXO(格蘭素)公司率先開發成功的用于對諸如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、食管潰瘍等的治療藥物，能夠有效地抑制胃蛋白同工酶，兼有雷尼替丁抑制酸分泌和鉍鹽保護胃粘膜抗幽門螺旋桿菌的雙重作用，療效顯著優于鹽酸雷尼替丁和各種鉍鹽，據相關資料統計，及至目前，全球已達75個國家使用。

關于RBC的制備方法，在已公開的專利文獻中早有報道，典型的如中國發明專利授權公告號CN1256332C推薦的“一種雷尼替丁枸櫞酸鉍或者雷尼替丁酒石酸鉍復合物的制備方法”和發明專利CN100402514C提供的“一種制備枸櫞酸鉍雷尼替丁的方法”。

上述兩項專利中的前者(即CN1256332C)彌補了先有技術如CN1039419A、CN1156143A和CN1236779A所存在的欠缺(未公開精制的技術信息)，從而提出了利用相轉移催化法在0-50℃進行反應并分離反應產物，具體是：向反應液中加入脫水劑共沸析出，或者將反應液噴霧干燥，或者將反應液冷凍干燥。

上述兩項專利中的后者(即CN100402514C)同樣鑒于前述CN1039419A所介紹的兩種方法所存在的弊端(參見CN100402514C的說明書第1頁最后一段至第2頁第一段的歸納)，從而提出了先將枸櫞酸鉍懸浮于水中，再向水中加入氨水和雷尼替丁在pH6-12和4-64℃條件下進行反應，反應液至中性，過濾并噴霧干燥，得產物RBC。

上述CN1256332C由于需要使用催化劑，不僅制備成本高而且反應時間冗長(不包括制備雷尼替丁堿的時間)，不利于節約能源，從而難以適應工業化放大生產。而前述CN100402514C以氨水作為催化劑，同樣存在制備成本高的欠缺，并且氨水具有強烈的刺激性氣味，對制備現場的作業環境產生影響，尤其是氨水的后期處理較為麻煩，若處理不當會損及環境。

發明內容

本發明的任務在于提供一種無需使用催化劑而藉以有效地縮短反應時間以滿足工業化放大生產要求的枸櫞酸鉍雷尼替丁的制備方法。

本發明的任務是這樣來完成的，一種枸櫞酸鉍雷尼替丁的制備方法，包括以下步驟：

A)備料，先將水引入帶有攪拌裝置的反應容器中，再在開啟攪拌裝置的狀態下依次將N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚引入反應容器中，控制水、N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺和氨乙基硫醚的重量比，得到縮合反應用物料；

B)縮合反應，開啟反應容器的加熱裝置，并且在維持攪拌裝置攪拌狀態下使物料升溫至40-60℃，待3-6h后，得到雷尼替丁堿反應液；

C)冷卻結晶，將雷尼替丁堿反應液轉入冷卻結晶容器中，并且在開啟冷卻結晶容器的攪拌器的狀態下將冷卻介質引入冷卻結晶容器中，使雷尼替丁堿反應液冷卻至0-5℃，得到含有母液的雷尼替丁堿結晶物；

D)離心分離，將含有母液的雷尼替丁堿結晶物引入離心裝置離心脫除母液，得到結晶物，母液回用，而后用低溫水對結晶物淋洗，并且在淋洗后脫水，得到雷尼替丁堿；

E)成鹽反應，按重量比先將純化水和枸櫞酸鉍依次投入成鹽容器內，開啟成鹽容器的攪拌器并且使成鹽容器的溫度保持于60-90℃，得到枸櫞酸鉍鹽液，再按重量比加入雷尼替丁堿，攪拌反應45-60min后降溫，得到枸櫞酸鉍雷尼替丁溶液；

F)脫色，將活性炭加入到枸櫞酸鉍雷尼替丁溶液中，并且在攪拌狀態下保溫脫色，控制活性炭與枸櫞酸鉍雷尼替丁溶液的重量比，得到脫色的枸櫞酸鉍雷尼替丁溶液；

G)壓濾，將成鹽容器內的脫色的枸櫞酸鉍雷尼替丁溶液在控制壓力下并且依次經脫炭過濾器和精密過濾器壓入到結晶容器，濾除活性炭，濾除的活性炭廢渣收集，得到待結晶物；

H)結晶，將乙醇加入到待結晶物內攪拌，控制攪拌時間，并且控制乙醇與待結晶物的重量比，得到含有乙醇母液的物料；