[發明專利][1-甲基-2-(8'-辛異羥肟酸基)-5-N,N-二(2'-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法

有效

• 申請號: 201110275348.8
• 申請日: 2011-09-16
• 公開（公告）號: CN102993102A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 葛求富;張世杰;吳春霞;沈錫明;王樹龍;郭殿武
• 申請（專利權）人: 杭州民生藥業有限公司
• 主分類號: C07D235/16
• 分類號: C07D235/16;C07D405/12;C07C233/15;C07C231/02
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技術領域

本發明涉及一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑的抗腫瘤藥物的合成方法，具體涉及一種[1-甲基-2-(8′-辛異羥肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法。?

背景技術

目前，組蛋白去乙酰化酶抑制劑的設計呈現多靶點趨勢，即往往一個單一的藥物分子兼具抑制組蛋白去乙酰化酶的活性和其它某一種酶或靶點的抑制活性。這種單一分子的多靶點藥物相比較聯合給藥等具有不少優勢，包括可以有效克服各個藥物組分存在不同溶解性、不同藥代動力學參數等問題(Meunier，B.Acc.Chem.Res.2008，41，69.；Tsogoeva，S.B.Mini-Rev.Med.Chem.2010，10，773.)。?

Vorinostat(SAHA)是默克公司開發的世界上第一個抑制組蛋白去乙酰化酶(histone?deacetylase；HDAC)的新型抗癌藥物，該藥于2006年10月6日獲得美國FDA批準上市，用于治療T淋巴細胞瘤，該藥是作為罕見病藥品被FDA批準的。Vorinostat(見式III)的化學式為C₁₄H₂₀N₂O₃，CA登錄號為149647-78-9，化學結構為：?

組蛋白去乙酰化酶晶體的主要結構特點包括：酶的活性部位呈口袋形狀，且活性中心鋅離子在約?深的“口袋”底部，“口袋”的最窄處僅?(Finnin，M.S.；Donigian，J.R.；Cohen，A.；et?al.Nature?1999，401，188.)。根據上述結構特點，對市場現有的抗癌藥物苯達莫司汀(通用名為bendamustine，化學式為C₁₅H₁₉C₁₂N₃O₂，)進行結構修飾，延長其末端的羧基鏈并改造成異羥肟酸結構，使其既保留苯達莫司汀的藥效團，具有DNA烷基化作用，又恰好能抑制組蛋白去乙酰化酶的活性(Chen，Y.；Chen，Y.W.O.Patent?2010/085377，2010.)。實驗結果顯示，結構修飾所得化合物為[1-甲基-2-(8′-辛異羥肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑(即NL-101，以下均簡稱NL-101，見式I)與已上市組蛋白去乙酰化酶抑制劑vorinostat(見式III)具有相媲美的組蛋白去乙酰化酶抑制活性，其對癌細胞的體外抑制效果比苯達莫司汀(見式II)要好幾十至上百倍。?

對苯達莫司汀(II)的結構修飾如下所示：?

公開號為WO?2010085377、發明名稱為“Hydroxamic?Acid?Derivatives”的專利公開了一種NL-101的合成方法，合成步驟如下所示：①將2，4-二硝基氯苯甲胺化，②胺化后得到的N-甲基-2，4-二硝基用鈀碳還原為2-氨基-4-硝基-N-甲基苯胺，③還原產物與辛二酸酐反應得到8-(2-甲氨基-5-硝基苯基)氨基-8-氧代辛酸，④再用鈀碳加氫還原硝基并環合得(1-甲基-2-辛酸-5-氨基)-1H-苯并咪唑，⑤(1-甲基-2-辛酸-5-氨基)-1H-苯并咪唑的氨基部分再與環氧乙烷反應，并經二氯亞砜氯代，得到含氮芥結構的[1-甲基-2-(8′-辛酸)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，⑥[1-甲基-2-(8′-辛酸)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的羧基部分與氯甲酸乙酯反應，⑦再與羥胺反應則得到如式I的NL-101。?

該專利的不足之處在于：①合成NL-101的反應路線較長，生產成本較高；②合成步驟中使用的環氧乙烷，沸點較低為10.73℃，在常溫常壓狀態下為無色易燃氣體；因此反應時通常需要將環氧乙烷冷卻至液態后方可轉移，若轉移過程中溫度不慎超過沸點則會變成氣體，體積劇烈膨脹，引發爆炸危險；③環氧乙烷的氣體有毒，若不慎逸散至生產環境中會危及工人的身體健康；④如②、③所述，該合成路線不利于溫控，生產環境不安全，故不適用于工業?化生產。?

發明內容

本發明提供了一種合成[1-甲基-2-(8′-辛異羥肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的新方法，選擇氯乙酸為原料替代環氧乙烷，安全，無毒害，易操作，解決了現有技術中合成NL-101反應路線較長，不利于溫控，生產環境不安全的技術缺陷。?

為實現上述發明目的，本發明采用了如下的技術方案：?