[發明專利][1-甲基-2-(8'-辛異羥肟酸基)-5-N,N-二(2'-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法

有效

• 申請號: 201110275348.8
• 申請日: 2011-09-16
• 公開（公告）號: CN102993102A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 葛求富;張世杰;吳春霞;沈錫明;王樹龍;郭殿武
• 申請（專利權）人: 杭州民生藥業有限公司
• 主分類號: C07D235/16
• 分類號: C07D235/16;C07D405/12;C07C233/15;C07C231/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種如式I所示的[1-甲基-2-(8′-辛異羥肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法，包括如下步驟：

(1)如式IV的原料2，4-二硝基苯胺類化合物，與辛二酸單酯或其酰化物混合加入至有機溶劑中，在堿性環境下反應，反應溫度為60～150℃，得到如式V的8-(2，4-二硝基苯基)甲氨基-8-氧代辛酸酯，反應式如下：

所述有機溶劑選自二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、二甲苯中的一種或幾種；

(2)步驟(1)所得產物V，在有機溶劑中進行催化加氫還原，反應溫度為0～60℃，反應壓力為1～7個標準大氣壓，得到如式VII的中間體；直接濾除催化劑，加入有機溶劑，在酸性環境或堿性環境或直接加熱下繼續反應，反應溫度為相應溶劑體系的回流溫度，中間體VII脫水得到如式VIII的[1-甲基-2-(8′-辛酸酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑或其鹽，反應式如下：

所述催化劑選自釕、鎳、鉑、鈀中的一種或幾種；

所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃中的一種或幾種；

(3)步驟(2)所得產物VIII，在有機溶劑中與氯乙酸反應，得到如式IX的[1-甲基-2-(8′-辛酸酯基)-5-N，N-二(2′-氯乙酰基)]-1H-苯并咪唑；加入還原劑繼續反應，得到如式X的還原產物[1-甲基-2-(8′-辛酸酯基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，反應溫度為20～90℃，反應式如下：

所述有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈、異丙醚、二氧六環中的一種或幾種；

所述還原劑選自硼烷、硼烷-四氫呋喃、硼氫化鋰、硼氫化鈉中的一種或幾種；

(4)步驟(3)所得還原產物X，與羥胺或O-(四氫吡喃-2-基)羥胺在有機溶劑中反應，得到如式I的目標化合物[1-甲基-2-(8′-辛異羥肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，反應式如下：

所述有機溶劑選自甲醇或乙醇；

上述反應式中的R為氫、甲基、甲?；蚣谆撬峄?，R₁為C_1-6烷基、苯基、苯甲基或苯乙基，X為Cl、Br、I或OH。

2.根據權利要求1所述的[1-甲基-2-(8′-辛異羥肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述原料2，4-二硝基苯胺類化合物為N-甲基-2，4-二硝基苯胺或2，4-二硝基苯胺。

3.根據權利要求1所述的[1-甲基-2-(8′-辛異羥肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中原料2，4-二硝基苯胺類化合物為2，4-二硝基苯胺，與辛二酸單酯或其酰化物混合加入至有機溶劑中，在堿性環境下反應，反應溫度為60～150℃，得到如式VI的中間體8-(2，4-二硝基苯基)氨基-8-氧代辛酸酯；加入甲基化試劑繼續反應，得到所述步驟(1)中產物8-(2，4-二硝基苯基)甲氨基-8-氧代辛酸酯，反應式如下：

其中R₁為C_1-6烷基、苯基、苯甲基或苯乙基，X為Cl、Br、I或OH；

所述有機溶劑選自二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、甲苯、二甲苯中的一種或幾種；

所述甲基化試劑選自硫酸二甲酯、碘甲烷或二甲基亞砜。

4.根據權利要求3所述的[1-甲基-2-(8′-辛異羥肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，通式結構?中X為OH，所述2，4-二硝基苯胺?與辛二酸單酯反應制得如式VI的8-(2，4-二硝基苯基)氨基-8-氧代辛酸酯的過程中，加入偶聯反應試劑4-二甲氨基吡啶或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽。

5.根據權利要求1或3所述的[1-甲基-2-(8′-辛異羥肟酸基)-5-N，N-二(2′-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)即原料2，4-二硝基苯胺類化合物，與辛二酸單酯混合反應得到產物V的反應中，所述反應溫度為100～150℃，有機溶劑為乙腈或二甲苯，甲基化試劑為硫酸二甲酯，反應中加入的堿為碳酸鉀。