[發(fā)明專利]一種乳酸-谷氨酸嗎啉二酮及其合成工藝方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110272529.5
• 申請日: 2011-09-15
• 公開（公告）號: CN102408389A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李弘;任紅霞;龐子博;王玉琴
• 申請（專利權(quán)）人: 南開大學(xué)
• 主分類號: C07D265/32
• 分類號: C07D265/32
• 代理公司: 天津佳盟知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12002
• 代理人: 侯力

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新型生物降解性醫(yī)用高分子——聚乳酸-谷氨酸合成所用的單體：3-芐氧羰基亞乙基-6-甲基-嗎啉-2，5-二酮(簡稱BCEMD)的制備，屬于生物醫(yī)藥、組織工程技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

近年來，隨著醫(yī)藥及生物組織工程領(lǐng)域科技的迅猛發(fā)展，具有優(yōu)良生物相容性的，生物可降性醫(yī)用高分子材料備受關(guān)注，以3-芐氧羰基亞乙基-6-甲基-嗎啉-2，5-二酮為單體經(jīng)催化開環(huán)聚合反應(yīng)制得的聚合物經(jīng)脫保護反應(yīng)后，可得到乳酸與谷氨酸的共聚物，即聚乳酸-谷氨酸，這是一種性能優(yōu)異的新型可降解性的可用于生物醫(yī)藥、組織工程等領(lǐng)域的共聚物。該聚合物兼具聚乳酸和聚谷氨酸的優(yōu)點：較聚谷氨酸(谷氨酸均聚物)具有更好的可溶解性及可加工性；較聚乳酸則具有更強的親水性。該共聚物帶有功能側(cè)基，可用作控釋性高分子藥物載體、組織工程研究中的細(xì)胞支架材料等。

最近，南開大學(xué)高分子化學(xué)研究所暨“教育部功能高分子材料重點實驗室”李弘教授及其研究室在國家自然科學(xué)基金(No.21074057)資助下于國內(nèi)外首次合成了3-芐氧羰基亞乙基-6-甲基-嗎啉-2，5-二酮(簡稱BCEMD)，該方法為通過開環(huán)聚合進一步制備新型生物降解性的、可用于生物醫(yī)藥、組織工程等領(lǐng)域的聚乳酸-谷氨酸奠定了基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的主要是為解決通過開環(huán)聚合獲得新型生物降解性醫(yī)用高分子聚乳酸-谷氨酸合成用單體——3-芐氧羰基亞乙基-6-甲基-嗎啉-2，5-二酮(簡稱BCEMD)及其制備的問題。

本發(fā)明首先提供了一種通過開環(huán)聚合反應(yīng)合成新型生物降解性醫(yī)用高分子聚乳酸-谷氨酸所用單體：乳酸-谷氨酸嗎啉二酮，學(xué)名為3-芐氧羰基亞乙基-6-甲基-嗎啉-2，5-二酮，簡稱BCEMD，其結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明同時提供了以上所述的3-芐氧羰基亞乙基-6-甲基-嗎啉-2，5-二酮(BCEMD)的合成工藝方法，具體實施路線是：

該方法包括：

第1、以γ-芐基保護的D，L-或L-谷氨酸和2-溴代丙酰氯按摩爾比為1∶0.9～1∶1.3投料，首先制備出N-(2-溴丙酰基)-2-氨基-5-芐氧羰基戊酸；

第2、經(jīng)關(guān)環(huán)反應(yīng)合成3-芐氧羰基亞乙基-6-甲基-嗎啉-2，5-二酮，關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度控制在60-150℃之間，關(guān)環(huán)反應(yīng)時間控制在2-12h。

當(dāng)選擇γ-芐基保護的D，L-谷氨酸為起始原料時，所得產(chǎn)物為(3RS，6RS)-BCEMD，為四種光學(xué)異構(gòu)體的混合物，產(chǎn)率：3-75％，純度≥98％；當(dāng)選擇γ-芐基保護的L-谷氨酸為起始原料時，所得產(chǎn)物為(3S，6RS)-BCEMD，為兩種光學(xué)異構(gòu)體的混合物，產(chǎn)率：3-75％，純度≥98％。

本發(fā)明方法的具體合成步驟如下：

(1)500ml四口瓶內(nèi)加入50-150ml?N，N-二甲基甲酰胺，控制反應(yīng)瓶內(nèi)溫度為60-150℃，恒溫下緩慢滴入含有N-(2-溴丙?；?-2-氨基-5-芐氧羰基戊酸及三乙胺的N，N-二甲基甲酰胺混合液50-200ml，其中N-(2-溴丙?；?-2-氨基-5-芐氧羰基戊酸濃度為0.134～0.840mol/L，三乙胺的濃度為0.574～2.511mol/L，于1-4h滴完，繼續(xù)恒溫反應(yīng)1-8h；

(2)反應(yīng)后，減壓蒸餾除去N，N-二甲基甲酰胺和過量的三乙胺，固體物中加入乙酸乙酯5-100ml充分溶解后，過濾，將濾液轉(zhuǎn)移入分液漏斗之中，用等體積的水洗滌3-6次、再用等體積的飽和食鹽水洗滌1-4次，均棄去水層，用無水硫酸鎂干燥12-48h，減壓蒸餾使有機相濃縮至1-40ml，利用柱色譜分離法分離產(chǎn)物，以體積比為乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1～1∶3的混合液為淋洗液，將不同階段淋洗液收集后，減壓蒸餾除去溶劑，并通過核磁氫譜判斷產(chǎn)物純度，合并純度≥90％的產(chǎn)物，用乙酸乙酯對產(chǎn)物重結(jié)晶2-4次；產(chǎn)物BCEMD產(chǎn)率：3-75％，純度≥98％。

本發(fā)明的鮮明特點及有益效果：

1.國內(nèi)外首次以γ-芐基保護的D，L-或L-谷氨酸和2-溴代丙酰氯為起始原料，經(jīng)關(guān)環(huán)反應(yīng)合成3-芐氧羰基亞乙基-6-甲基-嗎啉-2，5-二酮(BCEMD)，產(chǎn)物BCEMD的產(chǎn)率：3-75％，純度≥98％。

2.原料易得，成本低廉(可采用非手性原料)，工藝條件溫和，可重復(fù)性高。

具體實施方式

實施例1