[發明專利]復方對乙酰氨基酚片主要輔料的篩選和組成及其制備方法

有效

• 申請號: 201110270609.7
• 申請日: 2011-09-13
• 公開（公告）號: CN102988993B
• 公開（公告）日: 2017-03-15
• 發明（設計）人: 管小明
• 申請（專利權）人: 廣東九明制藥有限公司
• 主分類號: A61K47/38
• 分類號: A61K47/38;A61K47/32;A61K47/20;A61K47/10;A61K31/616;A61K9/20;A61P29/00;A61K31/167;A61K31/522
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技術領域本發明涉及醫藥領域，具體是復方對乙酰氨基酚片主要輔料的篩選和組成及其制備方法。

背景技術復方對乙酰氨基酚片含有對乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因，是一組方確定并廣泛應用的解熱鎮痛藥，用于感冒或流感引起的發熱、頭痛；也用于緩解輕、中度疼痛如關節痛、神經痛、牙痛、月經痛、肌肉痛等。其中對乙酰氨基酚和阿司匹林均能抑制前列腺素合成，具有解熱鎮痛作用；咖啡因為中樞興奮藥，能增強藥物的解熱鎮痛作用。

以往復方對乙酰氨基酚片均采用常規的輔料組成，并用傳統工藝制備。輔料多采用淀粉、酒石酸或枸櫞酸、滑石粉等傳統輔料，生產中多采用槽型混合機制軟材、搖擺顆粒機制粒、箱式干燥箱干燥。近年來，藥品生產企業經過GMP改造后，設備已經更新，再采用常規的輔料已不能適應新設備的要求；再有由于對乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因三者混合后會產生低共熔現象，導致黏沖，雖然制粒時采取對乙酰氨基酚和咖啡因一起混合制粒、阿司匹林單獨制粒的辦法，但采用常規的輔料制得的對乙酰氨基酚和咖啡因的混合顆粒再與阿司匹林的單獨顆粒混合后，在壓片時仍會產生黏沖現象，輕者導致片劑外觀不合格，重者導致生產不能順利進行；還有對乙酰氨基酚可壓性差，不易制粒和壓片；另有制得的復方對乙酰氨基酚片質量不穩定，產品的脆碎度不好，貯存期間游離水楊酸超出標準規定而導致產品不合格。

復方對乙酰氨基酚片生產中黏沖和產品貯存期間游離水楊酸超標是藥品生產企業多年來的一個難題，為此許多人開展了含有阿司匹林制劑的相關工藝和質量研究工作。白寅娟等用正交設計法探討了復方乙酰水楊酸片的最佳生產工藝(黑龍江醫藥，2006.1)，得出了最佳工藝條件為賦形劑用量0.02g、漿糊濃度22％、漿糊用量40g、濕混時間15分鐘，但該條件采用22％的漿糊，生產難以操作；萬先倫等應用聚乙烯吡咯烷酮制備復方乙酰水楊酸片(貴州醫藥，2007.9)，該法用16％的聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制粒；饒光玲等用聚乙二醇制備復方乙酰水楊酸片(貴陽醫學院學報，2009.1)，以18％、20％聚乙二醇4000乙醇液制粒，后二者均采用試驗室儀器和設備制備，不適于工業化大規模生產，況且聚乙二醇4000的凝點僅為50～54℃，在壓片過程中，很易熔化，反而加重了黏沖現象。目前這些研究結果，很難應用于大規模生產。

發明內容

在復方藥物中，當各藥物成分組成確定后，輔料的篩選和組成尤為重要，其不僅關系到制劑能否實現，更影響到藥品質量甚至療效。因而，本發明重點篩選了復方對乙酰氨基酚片的主要輔料和組成及其制備方法。

本發明通過篩選主要輔料和優化輔料組成以及制備方法的改進，成功地解決了復方對乙酰氨基酚片生產過程中黏沖、碎片和游離水楊酸超標的問題。

本發明制備和檢驗復方對乙酰氨基酚片時，采用的設備和儀器如下：HLSG250型濕法制粒機、YK-160型搖擺式顆粒機、FLB-120型沸騰干燥制粒機、HD-800A型多向運動混合機、ZP45A型旋轉式壓片機、BE-TH-225D3型微電腦恒濕恒溫試驗箱、FT-2000型脆碎度檢查儀、ZB-1C型智能崩解儀。

輔料篩選過程中，基于對藥學知識的認識并參照有關文獻，篩選出的輔料包括枸櫞酸、淀粉、二氧化硅、滑石粉、輕質液體石蠟、β-環糊精、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮K30、微晶纖維素、預膠化淀粉、羥丙甲纖維素、十二烷基硫酸鈉。

試驗中探討了多種試驗條件。黏合劑選擇：用12％～18％淀粉糊作阿司匹林單獨顆粒以及對乙酰氨基酚和咖啡因混合顆粒的黏合劑；用18％聚乙二醇6000乙醇溶液作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑；用5％～15％的聚乙烯吡咯烷酮K3030％～70％乙醇溶液作阿司匹林單獨顆粒的黏合劑；用5％～15％羥丙甲纖維素水溶液作對乙酰氨基酚和咖啡因混合顆粒的黏合劑。外加輔料及潤滑劑選擇：用二氧化硅作潤滑劑；用滑石粉作潤滑劑；用潤有輕質液體石蠟的滑石粉作潤滑劑；內外加總量為1％～5％十二烷基硫酸鈉作潤滑劑和崩解、溶出促進劑；內、外加淀粉；外加預膠化淀粉；外加4％～12％微晶纖維素；外加4％淀粉與4％微晶纖維素。制粒工藝選擇：采用濕法制粒機混料、搖擺式顆粒機制粒、沸騰干燥制粒機干燥顆粒；采用沸騰干燥制粒機一步制粒。