[發明專利]一種pH響應/疏水基團無規共聚聚合物及其制法和應用

無效

• 申請號: 201110269496.9
• 申請日: 2011-09-13
• 公開（公告）號: CN102432783A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 章莉娟;楊友強;林文靜;郭新東
• 申請（專利權）人: 華南理工大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F8/12;C08G63/08;C08F220/28;C08F220/18;C08G65/00;A61K47/30;A61K9/14
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 何淑珍

技術領域

本發明涉及生物醫藥用高分子聚合物材料領域，具體涉及一種pH響應/疏水基團無規共聚聚合物及其制法和應用。

背景技術

眾所周知，口服由于花費低、劑量靈活可調、使用方便、可用于門診病人且可提供更好的病人容忍度從而有效改善治療效果，因而更易于被病人接受。然而，由于超過一半的藥物疏水或水溶性差（如喜樹堿、紫杉醇、硝苯地平等），導致口服后吸收度差、在胃腸中的生物利用度低，因而對于這類藥物的口服治療應用仍然面臨巨大挑戰。

由兩親性共聚物形成的納米核殼結構膠束，具有很多優點，如它可以提供體內、體外良好的穩定性，提高藥物的表觀水溶性，提供被動和主動靶向能力，可以避免體內網狀內皮系統(RES)的吞噬或被肝脾等組織吸收,?改變藥物體內循環的途徑等，這些都有利于延長膠束在血液中的循環時間和在腫瘤組織部位的積累，提高藥物在特定部位的活性，從而有效提高藥效，降低副作用。此外，聚合物膠束具有較低的臨界膠束濃度，較大的增溶空間，結構穩定，且依據聚合物疏水鏈段的不同性質可以通過化學、物理以及靜電等作用包裹藥物，對水難溶性藥物有明顯的增溶效果。將聚合物膠束用作水難溶性藥物的口服載體，可以控制藥物的釋放。

一個成功的口服載藥體系既要能抵抗酶、又要能承受pH的變化。pH響應性聚合物膠束由于可以在胃液的低pH環境下保持致密結構，減少藥物在胃液中的滲漏，而在腸液環境下發生溶脹或解離從而促進藥物快速釋放，避免藥物在小腸上皮組織的沉積作用，因而被認為是難溶性藥物的理想口服載體。人體胃液的pH值為1.0-2.5，小腸中的pH值為5.1-7.8（Advanced?Drug?Delivery?Reviews,?2007;59:1121）。聚丙烯酸（PAA）、聚甲基丙烯酸（PMAA）等羧基酸的pK_a值為5-6，是報道最多的pH響應性聚合物。隨著環境pH變化，這類聚合物發生相轉變，引起其膠束結構變化，從而實現載藥體系在胃液環境下保持穩定，而在腸道pH環境下則有較好的釋放效率，因此可用作口服方式給藥且要求在腸道釋藥的載體。其結構中的可離子化羧基在形成膠束后分布在膠束殼層中可以促進粘膜吸附，從而延長載藥膠束有腸道中的停留時間、促進藥物的完全釋放及吸收。

Kim等（Journal?of?Controlled?Release,?2008,?132:?222）合成了一種親水性三嵌段的PEG衍生物，利用聚丙烯酸的離子/質子化作用制備出載紫杉醇的納米膠束，并稱該聚合物膠束體系可用作紫杉醇的口服制劑。韓國Lee等（International?Journal?of?Pharmaceutics,?2009,?375:?163）報道了由一種聚乳酸-聚乙二醇-聚賴氨酸三嵌段聚合物制備的花瓣狀膠束，利用賴氨酸的質子化/去質子化作用實現對阿霉素的pH響應控制釋放。加拿大Sant等（Journal?of?Controlled?Release,?2004,?97:?301）制備了一種由聚乙二醇-聚甲基丙烯酸衍生物構成的納米膠束，用作難溶性藥物的口服釋放體系，利用甲基丙烯酸的離子/質子化作用實現對環境pH響應的控制釋放。美國猶他大學Sethuraman等（Pharmaceutical?Research,?2008,?25:?657）報道了一種通過靜電作用來響應環境pH值變化的聚合物載藥膠束體系，用于抗癌藥物的靶向釋放。武漢大學Huang等（Polymer,?2009,?50:?3706）合成了聚丙烯酸-聚乳酸嵌段共聚物，并用其膠束包載疏水性藥物醋酸潑尼松，該載藥膠束在強酸性條件下釋放緩慢，而在中性或微酸性條件下釋放速度明顯加快，因此認為該聚合物膠束適合用作難溶性藥物的口服包載體系。