[發(fā)明專(zhuān)利]一種益氣復(fù)脈制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110269068.6
• 申請(qǐng)日: 2011-09-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102988719A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊?lèi)偽?/a>;葉正良;蘭舒玲;周學(xué)謙;周大錚;孫建強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 天津天士力之驕藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K36/8968
• 分類(lèi)號(hào): A61K36/8968;A61K9/19;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專(zhuān)利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種中藥制劑，特別涉及一種治療心血管疾病的中藥注射劑。

背景技術(shù)

注射用益氣復(fù)脈(凍干)粉針，是以紅參、麥冬和五味子為原料制成的注射用粉針劑，具有益氣復(fù)脈，養(yǎng)陰生津之功效，用于氣陰兩虛，胸痹心痛，心悸氣短，脈微自汗。臨床用于預(yù)防和主治冠心病、心絞痛及合并心功能不全或心源性休克等。于2006年12月30日獲得了國(guó)家新藥生產(chǎn)批件，批件號(hào)為2006B03342。

獲得生產(chǎn)批件后，公司內(nèi)有關(guān)技術(shù)人員組織技術(shù)人員按申報(bào)工藝進(jìn)行了試生產(chǎn)，通過(guò)國(guó)家組織的GMP認(rèn)證后，于2007年9月實(shí)現(xiàn)了規(guī)模化生產(chǎn)，并正式上市銷(xiāo)售。盡管療效優(yōu)異，但生產(chǎn)過(guò)程還存在一些不足，比如：

1.工藝過(guò)程還比較復(fù)雜，提取與制劑工藝都存在簡(jiǎn)化操作的可能。如二次醇沉后，對(duì)醇沉液調(diào)堿性后再次醇沉，可簡(jiǎn)化為一次醇沉液回收乙醇后，對(duì)濃縮液調(diào)減性后加乙醇進(jìn)行二次醇沉，效果應(yīng)是相同的。

2.由于紅參藥材經(jīng)過(guò)炮制加工，高度糖化，形成致密面，直接采用95％乙醇提取，可能會(huì)導(dǎo)致糖化面收縮，只能將少量的紅參中的人參皂苷萃取出，即使通過(guò)浸泡16小時(shí)后提取也難于達(dá)到目的，造成溶劑穿透力下降，不利于提取。認(rèn)為完全可適當(dāng)降低醇提濃度，來(lái)提高提取溶劑的穿透力，達(dá)到紅參中人參皂苷盡可能完全提取，提高效率，而其它雜質(zhì)成分又不增加。

3.由于僅是采用水提或醇提-醇沉或水沉結(jié)合調(diào)pH除雜的傳統(tǒng)工藝，難于將中藥材中的色素、蛋白及鞣質(zhì)等物質(zhì)完全除去，因此，按現(xiàn)行工藝生產(chǎn)得到的提取物，色澤相對(duì)較深，由于工藝過(guò)程冗長(zhǎng)，過(guò)程控制到位的難度大，使提取物水溶后的澄清度難于得到保證，給制劑造成了后續(xù)操作難度，必然增加制劑工藝操作的難度，為成品帶來(lái)了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)對(duì)成品組分大類(lèi)成分的分離研究，得到了色素與樹(shù)脂樣(溶于堿溶液，酸化后易渾濁)物質(zhì)，安全性實(shí)驗(yàn)證明具有刺激性及低過(guò)敏性。

4.提取物中的色素類(lèi)物質(zhì)較多，導(dǎo)致凝固點(diǎn)下降，增加了制劑凍干的難度。必須通過(guò)加入輔料增強(qiáng)凍干骨架的剛性，確保凍干的順利進(jìn)行。但輔料的增加，對(duì)凍干制劑的快速溶解性造成不利影響，不利于臨床使用。

5.現(xiàn)行制劑工藝中加入葡甲胺，工藝分析認(rèn)為加入葡甲胺后溶液的pH值將達(dá)到9.5左右，煮沸1小時(shí)后降至6.5左右，制劑配制液pH的顯著下降，造成溶液的色澤顯著加深。pH值5以上，人參皂苷及木質(zhì)素類(lèi)成分均非常穩(wěn)定，不穩(wěn)定的物質(zhì)主要是糖類(lèi)物質(zhì)及色素類(lèi)物質(zhì)的脫水聚合。在原工藝研究申報(bào)材料中也未說(shuō)明其用處。此外，實(shí)驗(yàn)表明，制劑配制過(guò)程中加與不加葡甲胺煮沸1小時(shí)，色澤上有顯著性的差異，并且冷藏時(shí)出現(xiàn)膠凍樣物質(zhì)。因此認(rèn)為，葡甲胺可考慮取消。

6.制劑工期較長(zhǎng)。現(xiàn)提取工藝得到三個(gè)提取物，分別溶解-過(guò)濾-或碳處理過(guò)濾，合并煮沸-冷藏過(guò)濾，工期近2天，車(chē)間溫度控制在18～22℃，適合細(xì)菌的繁殖，工期的冗長(zhǎng)增加了過(guò)程控制的難度，對(duì)制劑成品帶來(lái)質(zhì)量方面的風(fēng)險(xiǎn)。為確保制劑工藝過(guò)程的簡(jiǎn)潔、快速，減少內(nèi)毒素的存在，我們?cè)诂F(xiàn)行工藝的基礎(chǔ)上，通過(guò)研究找到了一種優(yōu)良的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種新的益氣復(fù)脈制劑，其處方如下：

制備方法：

步驟1，紅參用4-10倍量的86-94％的乙醇提取，提取液回收乙醇至無(wú)醇味，加水冷卻，分離除去油層，水層用活性炭脫色，過(guò)濾除炭后，得到紅參濾液；

步驟2，麥冬、五味子分別加4-10倍量的水煎煮，提取液濃縮，用乙醇沉淀，濾過(guò)后，濾液濃縮調(diào)節(jié)pH值分別為9，7，再用乙醇沉淀，過(guò)濾分別得到麥冬濾液，五味子濾液；

步驟3，步驟2得到的麥冬濾液調(diào)pH值為7，回收乙醇至無(wú)醇味，得到麥冬濃縮液；

步驟4，將步驟3得到的麥冬濃縮液、以及步驟1得到的紅參濾液及步驟2得到的五味子濾液合并，過(guò)D392樹(shù)脂柱，至有糖流出時(shí)，接收流出液，并繼續(xù)用乙醇沖洗，至接收的流出液與過(guò)柱的混合藥液相當(dāng)時(shí)，停止接收。接收的藥液調(diào)pH值為6.5～7.0，于55～65℃減壓回收乙醇后濃縮干燥，得提取物；

步驟5，以步驟4得到的提取物作為藥物活性成分，必要時(shí)加入藥物可接受的載體，制備成藥物制劑。

優(yōu)選的，本發(fā)明的益氣復(fù)脈制劑，其特征在于，制備方法如下：

步驟1，紅參用6-8倍量的88-92％的乙醇提取2-4次，提取液回收乙醇至無(wú)醇味，加水冷卻，分離除去油層，水層用活性炭脫色，過(guò)濾除炭后，得到紅參濾液；