[發明專利]一種原位交聯海藻酸鈉水凝膠及其制備方法

無效

• 申請號: 201110268884.5
• 申請日: 2011-09-13
• 公開（公告）號: CN102408496A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: 殷以華;常丹;鄭化;孫艷娟
• 申請（專利權）人: 武漢理工大學
• 主分類號: C08B37/04
• 分類號: C08B37/04;C08J3/24;C08J3/075;A61K47/36;A61K9/06
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 王守仁

技術領域

本發明涉及凝膠材料領域，特別是一種原位交聯海藻酸鈉水凝膠的制備方法。

背景技術

海藻酸鈉是從褐藻類的海帶或馬尾藻中提取的，由β-D-甘露糖醛酸和α-L-古洛糖醛酸組成的聚陰離子多糖的鈉鹽，無毒，具有良好的生物相容性，生物降解性和無免疫原性。海藻酸鈉結構中存在大量的羧基與羥基，可以通過多種接枝反應如化學接枝、化學-酶法接枝和紫外光接枝等對其進行改性。

水凝膠是最常見也是最為重要的一種含有大量水但不溶于水的物質，它在水中可以吸收超出自重達幾倍至幾百倍的水仍能保持其形狀。高分子水凝膠是一類常見的水凝膠，其結構是高分子之間組成的三維交聯網絡，交聯網絡點可以是由共價鍵組成化學交聯，也可以是物理交聯，如靜電作用、氫鍵作用、疏水作用等。根據水凝膠本身對外界刺激響應的不同，可將水凝膠分為傳統水凝膠和智能水凝膠。傳統水凝膠對外界刺激不會有顯著響應，而智能水凝膠能響應周圍環境的細微變化，如pH、溫度、離子強度、電場、磁場、物質濃度等，并發生體積相變來回應環境的刺激。目前大多數水凝膠類生物醫藥產品的制備都是采用先化學交聯然后純化去除交聯劑和副產物的工藝。然而化學交聯劑通常有較大的毒副作用，即使是復雜的工藝也難以保證徹底除去殘留交聯劑。更為重要的是，對于部分官能團發生交聯反應的殘余交聯劑，已經通過共價鍵固定在水凝膠中，無法除去。上述的局限性不僅需要復雜的純化工藝，同時還會導致臨床使用的風險。

二硫鍵是一種可逆的化學鍵，自由巰基可以氧化形成二硫鍵，二硫鍵可以還原為自由巰基。氧氣可以將自由巰基氧化成二硫鍵，一分子氧氣可以將四個巰基氧化成兩個二硫鍵，同時產生兩分子水，沒有其它副產物。利用氧氣氧化自由巰基形成二硫鍵制備交聯水凝膠，具有反應條件溫和簡單、不需要交聯劑等許多優點，有望解決前述水凝膠制備工藝中存在的問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：提供一種原位交聯海藻酸鈉水凝膠及其制備方法，以解決現有技術存在的不足和缺陷。本發明提供的原位交聯海藻酸鈉水凝膠具有還原響應性和pH敏感性，可以實現原位載藥，在藥物傳遞領域有著廣泛的應用潛力。

本發明解決其技術問題采用以下的技術方案：

本發明提供的原位交聯海藻酸鈉水凝膠，其有效組成是二硫鍵交聯的海藻酸鈉衍生物，該凝膠由以下方法制成：海藻酸鈉水溶液中加入碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的有機溶液活化其羧基，然后低溫避光、氮氣保護條件下滴加入對巰基苯胺的有機溶液，使其氨基與海藻酸鈉的羧基形成酰胺鍵，調節各物質的配比，鹽酸調節pH值為6.0，乙醇沉淀，冷凍干燥得不同巰基含量的巰基化海藻酸鈉；室溫下巰基化海藻酸鈉水溶液經溶液中氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵，即得所述原位交聯的海藻酸鈉水凝膠。各物質的配比是：海藻酸鈉糖單元與碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1:0.1~1:5；碳二亞胺鹽酸鹽與N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1:0.1~1:5；按W/V計，所述的對巰基苯胺的有機溶液的濃度為0.01%~50%，所述的巰基化海藻酸鈉水溶液的濃度為0.1%~10%。

所述的海藻酸鈉水溶液，按W/V計，其濃度為0.01%~10%。

所述的有機溶液可以是乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等單組份溶劑的溶液，也可以是乙醇與二甲基甲酰胺、乙醇與二甲基亞砜的多組分溶劑的混合溶液。

本發明提供的原位交聯海藻酸鈉水凝膠的制備方法，其步驟包括：

（1）巰基化海藻酸鈉的制備：

0.01%~10%（W/V）海藻酸鈉水溶液中加入碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的有機溶液（海藻酸鈉糖單元與碳二亞胺鹽酸鹽的摩爾比為1:0.1~1:5，碳二亞胺鹽酸鹽與N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1:0.1~1:5），攪拌均勻后，低溫避光、氮氣保護條件下滴加入0.01%~50%（W/V）對巰基苯胺的有機溶液，攪拌反應一段時間，調節反應體系pH值為6，加入乙醇使其析出沉淀，冷凍干燥即得不同巰基含量的巰基化海藻酸鈉。

步驟（1）中的反應溫度為≤10℃，反應時間為1~24h。

（2）原位交聯海藻酸鈉水凝膠的制備：

取0.1%~10%（W/V）巰基化海藻酸鈉水溶液灌注于模具中，室溫下經溶液中的氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵即得所述的原位交聯海藻酸鈉水凝膠。

上述方法制備的原位交聯海藻酸鈉水凝膠用于藥物傳遞領域。

本發明采用生物相容性好、可生物降解且水溶性良好的海藻酸鈉為基質，通過巰基化，其水溶液在室溫下經溶液中的氧氣氧化巰基交聯形成二硫鍵得到原位交聯海藻酸鈉水凝膠，與現有技術相比具有以下的主要優點：