[發(fā)明專利]去甲基斑蝥酸鈉磷脂復(fù)合物的脂質(zhì)微球注射液及制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110267058.9
• 申請日: 2011-09-09
• 公開（公告）號: CN102319214A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐星;何海冰;王艷嬌;蔡翠芳
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/34;A61K47/44;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/36;A61P35/00;A61P7/00;A61P1/16;A61P31/20
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11250
• 代理人: 李紅團(tuán)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種脂質(zhì)微球注射液及其制備方法，具體涉及一種含有去甲基斑蝥酸鈉磷脂復(fù)合物脂質(zhì)微球注射液及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

抗癌新藥去甲基斑蝥素（Norcantharidin，NCTD），由斑蝥素去除1，2位甲基而得。去甲基斑蝥酸鈉為去甲斑蝥素直接水解制得的鈉鹽，其僅在少數(shù)有機(jī)溶劑（如丙酮、乙酸乙酯）及熱水中溶解，在冷水及油中的溶解度很低。與斑蝥素相比，去甲基斑蝥酸鈉的泌尿系統(tǒng)刺激作用大大降低，同時(shí)具有較斑蝥素更為顯著的升高白細(xì)胞作用。去甲基斑蝥酸鈉為細(xì)胞周期特異性藥物，阻斷于M周期，并影響其周期運(yùn)行速度。臨床上主要應(yīng)用于肝癌、食道癌、胃癌、賁門癌等術(shù)前用藥或聯(lián)合化療，可用于白細(xì)胞降低及乙型肝炎。

目前，去甲基斑蝥酸鈉主要以片劑和去甲基斑蝥酸鈉注射劑應(yīng)用于臨床。去甲基斑蝥酸鈉雖然明顯減輕了斑蝥素的毒性，但并未完全消除。動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，給藥劑量增大到一定程度時(shí)，腎臟和肝臟組織出現(xiàn)病理變化。使用劑量的嚴(yán)格限制也嚴(yán)重阻礙了藥物療效的發(fā)揮。臨床使用時(shí)部分患者在靜脈給藥每日超過20mg或口服每日超過30mg時(shí)即出現(xiàn)不良反應(yīng)，口服不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭暈等癥狀。由于注射液為堿性溶液，其pH值約為8，遠(yuǎn)大于血液pH值(7.35～7.45)，因此對血管壁刺激較大，易引起化學(xué)性靜脈炎；且由于藥物本身具有較強(qiáng)刺激性，亦可引起血管痙攣，血液減少，相對局部斑蝥酸鈉濃度增大，加重靜脈炎，且若輸液速度大于血液流速，則靜脈炎的發(fā)生率明顯增高。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為易引起靜脈炎癥，靜脈部紅、腫、熱、痛，沿靜脈走行長條狀發(fā)紅，如有滲出則紅腫成塊狀，活動受限，經(jīng)熱敷理療處理好轉(zhuǎn)治愈。因此在臨床用于外周淺靜脈輸液時(shí)，發(fā)生淺靜脈炎的比例相當(dāng)高，有的病人拒絕用該藥治療，影響藥物在臨床上正常使用。

鑒于此，為使去甲基斑蝥酸鈉更好地發(fā)揮臨床療效，研究和開發(fā)新劑型，以新劑型的高效、低毒的優(yōu)勢充分發(fā)揮去甲基斑蝥酸鈉抗腫瘤活性并降低毒副作用，這無疑將對進(jìn)一步促進(jìn)和推廣去甲基斑蝥素在臨床中的應(yīng)用具有重要意義。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷提供一種去甲基斑蝥酸鈉磷脂復(fù)合物脂質(zhì)微球注射液，該去甲基斑蝥酸鈉磷脂復(fù)合物脂質(zhì)微球注射液具有低血管刺激性和低毒性等特點(diǎn)。進(jìn)一步，本發(fā)明提供該去甲基斑蝥酸鈉磷脂復(fù)合物脂質(zhì)微球注射液得制備方法。

本發(fā)明所述技術(shù)問題是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。

一種去甲基斑蝥酸鈉磷脂復(fù)合物脂質(zhì)微球注射液，該注射液含有去甲基斑蝥酸鈉磷脂復(fù)合物、脂溶性介質(zhì)、表面活性劑和水。

所述的去甲斑蝥酸鈉磷脂復(fù)合物由去甲基斑蝥酸鈉和磷脂在有機(jī)溶劑中進(jìn)行復(fù)合而成。所述的去甲基斑蝥酸鈉和磷脂的摩爾比為1～1：10。所述的磷脂選自天然磷脂或合成磷脂中的一種或幾種。所述天然磷脂為卵磷脂、豆磷脂、膽固醇、膽酸類或殼聚糖；所述合成磷脂為磷脂酰甘油酯或二硬脂酰磷脂酰膽堿。所述去甲基斑蝥酸鈉是去甲基斑蝥素或由去甲基斑蝥素在制劑制備過程中經(jīng)過反應(yīng)生成的去甲基斑蝥酸鈉。所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、二甲基亞砜、正己烷、環(huán)己烷、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇。

所述的脂溶性介質(zhì)包括油相和油溶性乳化劑；所述的油相包括礦物油、植物油、動物油或其混合物；所述的油溶性乳化劑是選自天然材料或合成材料中的一種或幾種；所述的油相優(yōu)選是中鏈脂肪酸甘油三酯、大豆油、紅花油、玉米油或其混合物；所述的天然材料優(yōu)選是是卵磷脂、豆磷脂、膽固醇、油酸類、膽酸類或殼聚糖；所述的合成材料優(yōu)選是是磷脂酰甘油酯、二硬脂酰磷脂酰膽堿。

所述的表面活性劑選自磷脂、吐溫、泊洛沙姆、油酸鈉、油酸、膽酸、去氧膽酸或其混合物。所述的磷脂選自卵磷脂、豆磷脂或其混合物；所述的吐溫選自吐溫20，吐溫40，吐溫60，吐溫80，吐溫85，或者是以上不同規(guī)格的任意比例混合物；所述的泊洛沙姆為泊洛沙姆188。

所述的去甲基斑蝥酸鈉磷脂復(fù)合物脂質(zhì)微球注射液，還可以含有等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和金屬螯合劑。

所述等滲調(diào)節(jié)劑為甘油，山梨醇，甘露醇，葡萄糖或其混合物；所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉，鹽酸或緩沖鹽或其混合物；所述金屬螯合劑為依地酸二鈉，依地酸鈉鈣或其混合物。

本發(fā)明的去甲基斑蝥酸鈉磷脂復(fù)合物脂質(zhì)微球注射液，以重量百分比計(jì)優(yōu)選組成為：

去甲斑蝥酸鈉磷脂復(fù)合物（以去甲基斑蝥素計(jì)）0.01%～5%；

脂溶性介質(zhì)5%～30%；?

表面活性劑0.5%～5%；

等滲調(diào)節(jié)劑0.5%～5%；