[發明專利]一種多尼培南水合物晶體及其制備方法

有效

• 申請號: 201110266374.4
• 申請日: 2011-09-08
• 公開（公告）號: CN102285988A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 安曉霞;呂鋒;胡猛;周吳;王光華
• 申請（專利權）人: 上海希邁醫藥科技有限公司;江蘇迪賽諾制藥有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/02
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

技術領域

本發明是涉及一種多尼培南水合物晶體及其制備方法，屬于有機化學技術領域。

背景技術

多尼培南(Doripenem)是日本鹽野義制藥公司開發的新型β-甲基碳青霉烯抗生素，于2005年9月16日在日本上市，商品名為Finibax。多尼培南于2007年10月15日被美國FDA批準，用于臨床治療復雜性腹內感染與復雜性尿路感染。通過抑制細胞壁合成，顯示出廣譜、高效的抗菌活性，特別對銅綠假單胞菌的活性強于現有碳青霉烯抗生素。其化學結構式如下：

中國專利(專利號為ZL92111069.3及ZL95104834.1)公開了無定型多尼培南的制備方法，眾所周知，無定型物質通常較晶型物質穩定性差，不易保存，為了克服這些缺陷，日本鹽野義制藥公司相繼公開了四種多尼培南結晶(晶型I、晶型II、晶型III及晶型IV)及其制備方法，所述的四種晶體化合物的具體信息見表1所示。

表1

上述四種晶型中，I、II、III三種晶型的穩定性不好，只有晶型IV是其中穩定性最好的晶型，但是，晶型IV并不能直接獲得，必須先得到晶型III后，再通過減壓干燥獲得，無疑存在制備工藝復雜、制備成本高等缺陷。

中國專利(專利號為ZL200610028746.9)又相繼公開了二種多尼培南結晶(晶型V及晶型VI)及其制備方法，所述的二種晶體化合物的具體信息見表2所示。

表2

中國專利(專利號為ZL200710127224.9)公開了另一種多尼培南晶型V，含2分子結晶水，所述的晶體化合物的具體信息見表3所示。

表3

盡管已有上述多種晶型的報道，但仍有必要研究方便易得、熱力學穩定性好、可順利工業化生產的多尼培南新晶型，以保證原料藥及其制劑在制備和儲存中的穩定性，以提高多尼培南的藥物質量和臨床療效。

發明內容

本發明的目的是提供一種純度高、殘留溶劑低、穩定性好的多尼培南水合物晶體及提供一種工藝簡單、制備成本低廉、適合工業化生產的該晶體的制備方法。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

本發明所述的多尼培南水合物晶體，其粉末X射線衍射譜圖如圖1所示，且晶體中的水分測定值為4.4～5.5％。

進一步說，本發明所述的多尼培南水合物晶體，還具有圖2所示的DSC譜圖、圖3所示的TG譜圖及圖4所示的IR譜圖。

更進一步說，本發明所述的多尼培南水合物晶體，在粉末X射線衍射下，在2θ為6.43°±0.2°，13.02°±0.2°，14.96°±0.2°，15.27°±0.2°，15.85°±0.2°，16.60°±0.2°，17.46°±0.2°，20.60°±0.2°，21.04°±0.2°，22.18°±0.2°，23.88°±0.2°，25.35°±0.2°，26.04°±0.2°，28.19°±0.2°，29.00°±0.2°，31.65°±0.2°，34.09°±0.2°，34.90°±0.2°處有主峰，在2θ為10.86°±0.2°，11.22°±0.2°，18.05°±0.2°，18.43°±0.2°，18.92°±0.2°，19.62°±0.2°，23.10°±0.2°，23.40°±0.2°，33.34°±0.2°，36.44°±0.2°，37.21°±0.2°，38.04°±0.2°，39.77°±0.2°，41.22°±0.2°，45.22°±0.2°處有次要峰。

進一步說，本發明所述的多尼培南水合物晶體中的異丙醇殘余量≤500ppm。

更進一步說，本發明所述的多尼培南水合物晶體中的異丙醇殘余量≤300ppm。

一種本發明所述的多尼培南水合物晶體的制備方法，包括如下步驟：

a)將多尼培南粗品溶于40～70℃(優選為50～60℃)的水中；

b)冷卻至0～25℃(優選為10～25℃)，加入活性炭，攪拌脫色5～15分鐘；

c)過濾，將濾液降溫到0～10℃，有固體析出，保溫攪拌1～2小時；

d)過濾，用異丙醇/水＝4∶1洗滌濾餅；

e)在40～60℃，5～10mmHg下干燥至晶體中的水分測定值為4.4～5.5％(優選為4.7～5.2％)，即得所述的多尼培南水合物晶體。

進一步，本發明所述的多尼培南水合物晶體的制備方法，包括如下步驟：