[發明專利]一種貝前列素酸納米脂微球制劑

有效

• 申請號: 201110265023.1
• 申請日: 2011-09-08
• 公開（公告）號: CN102319213A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 劉紅星;張揚;程櫟;王偉;肖萱;周麗瑩
• 申請（專利權）人: 北京泰德制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/5585;A61K47/44;A61K47/34;A61K47/24;A61P9/14
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種貝前列素酸納米脂微球制劑，特別是一種生物利用度高的穩定的貝前列素酸納米脂微球制劑。

背景技術

貝前列素酸（beraprost?acid），又名貝拉司特酸，化學名稱為2,3,3a-8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-(3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl)-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butanoate，化學結構如下所示：

貝前列素酸是前列環素(PGI₂)的衍生物。在由血管壁合成的各種體液性因子中，前列腺環素(PGI₂)是最早上市的能調節血管張力而且對維持各種組織血流起重要作用的物質，主要由血管壁的花生四烯酸代謝產生，這是花生四烯酸連鎖反應的最終產物，具有強力抗血小板凝集作用和血管擴張作用，不僅血管內皮細胞，而且血管平滑肌細胞也能產生PGI₂，現已知動脈硬化部位的血管合成PGI₂減少。已有報告指出患心臟缺血性疾病時和患與冠狀動脈痙攣有關的急性心肌梗塞及不穩定性心絞痛時，PGI₂穩定因子載脂蛋白(apolipo-poteint)?A-Ⅰ減少。目前主要用于慢性動脈閉塞性疾病如雷諾氏病、雷諾氏綜合征，慢性腦梗塞及動脈粥樣硬化、大動脈炎、血栓閉塞性脈管炎、糖尿病等所致的其它慢性動脈閉塞性疾病等的治療。?

PGI₂具有外烯醇醚(exoenolether)結構，因其化學性質極不穩定，在中性溶液中及機體內迅速分解，限制了其臨床應用。專利ZL02815021.X制備貝前列素及其鹽的方法中公開了將貝前列素外烯醇結構以酚置換，對ω側鏈進行化學修飾，使之活性增強而且穩定，并且可以制備成片劑用于臨床，但是口服片劑的生物利用度較低，不能滿足重度患者的臨床需求。而目前重度動脈閉塞癥的治療主要采取靜脈滴注前列環素類物質，雖然有脂肪乳劑如前列地爾脂肪乳注射液產品的上市，但是由于該產品的穩定性差，8℃的條件下僅能存儲1年，有效期短。因此在產品的生產、運輸和貯藏過程中成本增高、容易造成浪費，為臨床貯存和使用帶來不便。目前還沒有關于貝前列素酸液態制劑的任何文獻報道。

發明內容

針對目前前列環素類物質制劑中普遍存在的穩定性差、有效期短、貯存條件高、口服制劑生物利用度低等問題，本發明的目的是制備可用于常溫保存、有效期長、生物利用度高、可注射的貝前列素酸納米脂微球注射液。

本發明的技術方案如下：一種貝前列素酸納米脂微球制劑，該制劑中按重量份計，含有0.005~0.05份的有效成分貝前列素酸、注射用油50~80份、乳化劑8~20份、乳化穩定劑1~5份、注射用甘油10~40份、抗氧劑、滲透壓調節劑、注射用水適量。

上述納米脂微球制劑中包含的乳化穩定劑為依地酸二鈉或碳酸氫鈉或按重量比為依地酸二鈉∶碳酸氫鈉=1∶1~3∶1的組合物。

上述納米脂微球制劑中還可以包含注射用油，優選包含一種或多種選自精制大豆油、精制麻油、精制紅花油、精制茶油、精制棉籽油、精制鴉膽子油、椰子油C8/C10甘油三酯、植物油聚乙二醇甘油酯、中鏈甘油三酯和長鏈甘油三酯的注射用油。

上述納米脂微球制劑中還可以包含乳化劑，優選包含一種或多種選自精制大豆卵磷脂、PC含量80%以上的天然蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯的乳化劑。

上述納米脂微球制劑中還可以包含抗氧劑，優選為維生素E或抗壞血酸棕櫚酸酯。

上述納米脂微球制劑中還可以包含滲透壓調節劑，優選為山梨醇。

本發明納米脂微球制劑為注射劑，優選為靜脈注射劑。

本發明納米脂微球制劑的粒徑范圍為50～200納米。

本發明所述的納米脂微球制劑的制備方法可以包括如下步驟：

a.?預熱注射用油，加入乳化劑攪拌形成均一的油相；

b.?將貝前列素酸在1ml乙醇溶液中溶解，低速攪拌下緩慢加入到油相中粗乳化；

c.?將注射用甘油、乳化穩定劑、抗氧劑、滲透壓調節劑用預熱的注射用水稀釋形成均一的水相；

d.?在高速攪拌、50～70℃水浴條件下，將油相緩慢滴入水相中至發生轉相時形成乳液；

e.?在高壓條件下，將乳液勻化10次以上進行精乳化，至納米脂微球的平均粒徑低于200納米。