[發明專利]一步法制備頭孢硫脒的制備方法

有效

• 申請號: 201110263328.9
• 申請日: 2011-09-07
• 公開（公告）號: CN102285999A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 傅海燕
• 申請（專利權）人: 廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山化學制藥廠
• 主分類號: C07D501/28
• 分類號: C07D501/28;C07D501/04
• 代理公司: 廣州三辰專利事務所 44227
• 代理人: 范欽正

技術領域

本發明涉及化學藥物合成領域，特別是用一步法合成頭孢硫脒粗品的新方法。

背景技術

頭孢硫脒（cefathiamidine）又名頭孢菌素18，其結構式如下：

頭孢硫脒是第一代頭孢菌素，是我國第一個惟一的自主創新的廣譜頭孢菌素注射制劑，對大部分革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌有很強的殺滅作用。特別是對腸球菌的作用超過了臨床應用的所有頭孢類抗生素，具有血藥濃度高，臨床療效好的特點。對呼吸道感染、尿路感染、皮膚及軟組織感染、耳鼻喉感染、敗血癥、膽道感染等均有確切的療效，藥物安全性較高，是一個臨床應用的成熟品種。

制備頭孢硫脒的現有傳統工藝都是采用三步法，即：第一步是用鹵乙酰鹵（溴乙酰溴或氯乙酰氯）與7-ACA（7-氨基頭孢烷酸）為原料，經反應生成鹵乙酰-ACA，第二步是用鹵乙酰-ACA與N,N-二異丙基硫脲反應生成頭孢硫脒粗品，第三步將粗品精制得到頭孢硫脒。步驟多，生產成本即高，競爭力下降，對工業化生產極之不利。

發明內容

本發明的目的在于提供一種一步法制備頭孢硫脒的制備方法，它以鹵乙酰鹵、7-ACA與N,N-二異丙基硫脲為原料，通過一步法制備頭孢硫脒粗品的新方法。反應式如下：

即：在溶劑1(用于使用溴乙酰溴制備硫脒)存在下，通過加入堿，使7-ACA（7-氨基頭孢烷酸）溶解，而后加入溴乙酰溴進行縮合反應；在一定溫度下反應完成后，直接往反應液中加入N,N-二異丙基硫脲、堿與還原劑，在一定溫度下反應生成頭孢硫脒粗品，通過加入溶劑2（不是用于精制，是用來將粗品從體系中折出）即可使頭孢硫脒粗品析出，過濾，洗滌，抽干。

或在溶劑3（用于使用氯乙酰氯制備硫脒）存在下，通過加入堿，使7-ACA（7-氨基頭孢烷酸）溶解，而后加入氯乙酰氯進行縮合反應；在一定溫度下反應完成后，直接往反應液中加入N,N-二異丙基硫脲、碘化鉀與還原劑，在一定溫度下反應生成頭孢硫脒粗品，通過加入溶劑2與堿即可使頭孢硫脒粗品析出，過濾，洗滌，抽干。

在本發明提供的制備方法中，在所述步驟中，所述溶劑1與3選自二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙醇、水、甲醇、苯、甲苯、二甲苯、正已烷、異丙醇、乙酸乙酯、環已烷、DMF(N、N-二甲基甲酰胺)、DMA（N、N-二甲基乙酰胺）中任何一種或多種。溶劑的用量為使7-ACA與溶劑的重量比為1:5～?1:30。在本發明優選的實施方案中：所用溶劑1優選二氯甲烷、DMF和水的混合物，二氯甲烷、DMF和水之間的重量比優選為11:?1.4:?1；所用溶劑3優選丙酮、DMF和水的混合物，丙酮、DMF和水之間的重量比優選為7:?1.4:?1。

在所述步驟中，析晶溶劑2為丙酮或三氯甲烷與二氯甲烷的混合溶劑，優選丙酮與二氯甲烷的混合溶劑。析晶溶劑的用量是使反應生成的頭孢硫脒晶體即充分析出，又讓副產物盡可能地留在反應溶劑中，通常7-ACA與析晶溶劑2的重量比為1:?3～?1:?200。丙酮與二氯甲烷之間的重量比為優選為1:1.

所述的堿為有機堿，為醋酸鈉、三乙胺、三丙胺、三丁胺或異辛酸鈉，并優選三乙胺。7-ACA和堿的重量比為1：0.5?～?1:?3。

在所述7-ACA和溴乙酰溴反應的步驟中，7-ACA和溴乙酰溴之間的重量比為1:?0.7～?1:?4；反應時間可以為0.5?～?10小時，優選3小時；反應溫度控制在10?～?40℃，優選27℃。

在所述7-ACA和氯乙酰氯反應的步驟中，7-ACA和氯乙酰氯之間的重量比為1:?0.4?～?1:?4；反應時間可以為0.5?～?10小時，優選3小時；反應溫度控制在10?～?40℃，優選30℃。

7-ACA和N,N-二異丙基硫脲之間的重量比為1:?0.55?～?1:?3；反應時間可以為0.5?～?10小時，優選3～5小時；反應溫度控制在10?～?45℃，優選30～40℃。

在所述步驟中，還原劑為次磷酸鈉、維生素C、保險粉、亞硝酸鈉、亞硫酸氫鈉、過氧化苯甲酰、焦亞硫酸氫鈉，優選焦亞硫酸氫鈉與亞硫酸氫鈉，7-ACA和還原劑之間的重量比為1:0.01。

得到的頭孢硫脒粗品，進一步采用常規方法進行精制，例如采用95%的乙醇水溶液溶解，加活性炭、還原劑脫色兩次，再用丙酮將其析出，過濾、洗滌、干燥即可得到合格的頭孢硫脒精品。