[發明專利]手性2',5-二羰基-3-芳基螺[環己烷-1,3'-吲哚]-2,2-二腈衍生物及其制備

無效

• 申請號: 201110262574.2
• 申請日: 2011-09-06
• 公開（公告）號: CN102432526A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 王興旺;賈俊;趙華;藍玉胞
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07D209/96
• 分類號: C07D209/96;C07D409/04;C07D405/04;C07B53/00;B01J31/02
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發明屬于不對稱催化領域，具體涉及一種以手性伯胺催化劑和質子酸共催化制備手性2′，5-二羰基-3-芳基螺[環己烷-1，3′-吲哚]-2，2-二腈類化合物的方法。?

背景技術

手性的螺環羥吲哚結構單元廣泛存在于天然產物和生物活性藥物分子中。由于該類化合物具有較強的生物活性和較高的結構復雜性-立體選擇性的構建季碳中心，因此高效合成該類化合物是有機合成研究的一個熱點，并引起了有機合成化學家的極大興趣。?

通過設計不同類型的反應底物和手性配體，應用金屬催化的不對稱反應合成多類手性的螺環羥吲哚，如：不對稱Heck反應、不對稱烯丙基取代反應、不對稱3+2環加成反應等。?

隨著有機小分子催化的深入研究，有機小分子催化的串聯反應或多米諾反應成為合成環狀化合物的合成方法，并高效的應用到合成多取代的螺環羥吲哚骨架的手性化合物，如：螺環[羥吲哚-四氫吡咯]衍生物、螺環[羥吲哚-四氫吡喃]衍生物、螺環[羥吲哚-環己烯醛]衍生物、螺環[羥吲哚-環己烯醇]衍生物等。?

由于含有螺環[羥吲哚-環己烯酮]骨架的化合物是一類重要的羥吲哚生物堿類化合物，具有潛在的生理活性和藥理活性，最近藥物研發公司和有機合成化學家在這方面有了進一步的研究：?

(1)關于藥物活性的研究，藥物化學家發現多種含有螺環羥吲哚化合物具有廣泛的生理和藥理活性，例如：Chitosenine在生物體中具有短暫的抑制神經傳輸的作用；NITD609具有殺死血液中引起瘧疾的瘧原蟲；Strychnofoline在多種細胞體中能夠抑制間接核分裂；鉤吻堿(Gelsemine)是植物鉤吻提取物，雖然對人有劇毒，但卻具有改善動物生產性能的作用，因此可以代替國家已禁止使用于動物食糧中的抗生素；化合物A以一種治療婦科病的候選藥物，不僅具有避孕作用，而且能夠治療子宮纖維瘤、子宮內膜異位以及荷爾蒙相關的癌變；B是一種有效地非肽MDM2抑制劑，具有抗增殖、抗癌細胞的功效(參考：S.Sakai，N.Aimi，K.Yamaguchi，H.Ohhira，K.Hori?and?J.Haginiwa，Tetrahedron?Lett.，1975，16，715；S.Sakai，N.Aimi，K.Yamaguchi，E.Yamanaka?and?J.Haginiwa，J.Chem.Soc.Perkin?Trans?1.，1982，1257；M.Rottmann，et?al.Science.，2010，329，1175；B.Tan，N.R.Candeias?and?C.F?Barbas?III，Nat.Chem.，2011，3，473；O.Dideberg，J.Lamotte-Brasseur，L.?Dupont，H.Campsteyn，M.Vermeire，L.Angenot，Acta?Crystallogr.Sect.B.，1977，33，1796；A.Fensome，R.Bender，J.Cohen，M.A.Collins，V.A.Mackner，L.L.Miller，J.W.Ullrich，R.Winneker，J.Wrobel，P.Zhang，Z.Zhang，Y.Zhu，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，3487-3490；A.Fensome，W.R.Adams，A.L.Adams，T.J.Berrodin，J.Cohen，C.Huselton，A.Illenberger，J.C.Kern，V.A.Hudak，M.A.Marella，E.G.Melenski，C.C.McComas，C.A.Mugford，O.D.Slayden，M.Yudt，Z.Zhang，P.Zhang，Y.Zhu，R.C.Winneker，J.E.Wrobel，J.Med.Chem.2008，51，1861-1873；Q.Ding，J.-J.Liu，Z.Zhang，WO?2007/104714，2007)。?

(2)2008年Roche制藥公司公開了一種螺環[羥吲哚-環己烯酮]骨架的生物醫藥，PCT國際申請號WO2008/055812。同時還公布了該化合物用作與MDM2相互作用的抗拮劑和制備抗癌試劑的應用(參考：Liu，J.-J.；Zhang，Z；(Hoffmann-LaRoche?AG)，PCT?Int.Appl.WO2008/055812，2008)，其結構式如下所示：?