[發明專利]結合EPHB4、抑制血管發生和腫瘤生長的抗體

無效

• 申請號: 201110261958.2
• 申請日: 2005-03-11
• 公開（公告）號: CN102718867A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發明（設計）人: V·卡拉斯諾佩洛夫;S·佐祖爾亞;N·科爾苔茲;R·雷迪;P·吉爾
• 申請（專利權）人: 瓦斯基因治療公司
• 主分類號: C07K16/40
• 分類號: C07K16/40;C12N5/20;A61K39/395;A61P9/00;A61P27/02;A61P35/00;C12R1/91
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 凌立;黃革生

本申請是發明人于2005年3月11日提交的題為“結合EPHB4、抑制血管發生和腫瘤生長的抗體”的中國專利申請200580015376.9的分案申請。

相關申請

本申請要求于2004年9月23日遞交的美國臨時申請60/612,908、于2004年9月23日遞交的美國申請10/949,720以及2004年3月12日遞交的美國申請10/800,350的優先權。相關申請的完整教導全部在此處引用作為參考。

背景技術

EphB4，有時也稱為肝配蛋白受體B4或肝細胞瘤跨膜激酶(HTK)，是跨膜受體蛋白-酪氨酸激酶家族中的一員。EphB4含有一個由配體結合結構域(也稱為球蛋白結構域)、富半胱氨酸結構域以及一對III型纖連蛋白重復(見如圖5)組成的細胞外結構域。胞漿結構域中含具有兩個保守酪氨酸殘基的近膜區、蛋白質酪氨酸激酶結構域、不育α基序(SAM)以及PDZ結構域結合基序。EphB4與膜結合配體肝配蛋白B2相互作用(Sakano，S.等人，Oncogene.1996Aug?15；13(4)：813-22；Brambilla?R.等人EMBO?J.1995Jul?3；14(13)：3116-26)。EphB4與Eph家族的其他成員一樣，通過結合成簇的膜連接肝配蛋白配體而被活化(Davis?S等人，Science.1994?Nov4；266(5186)：816-9)，提示Eph受體的活化需要表達受體的細胞與表達配體的細胞間的接觸。一旦配體結合，EphB4受體形成二聚體并自磷酸化近膜區的酪氨酸殘基從而達到完全活化。一般認為當表達EphB4的細胞遇到表達肝配蛋白B2的細胞時，EphB4-肝配蛋白B2的相互作用和聚合會激發兩種細胞內的信號轉導。

EphB4-肝配蛋白B2信號轉導涉及血管發生(Wang等人.Cell.1998May?29；93(5)：741-53；Gerety等人，Mol?Cell.1999Sep；4(3)：403-14)。血管發生是從先前存在的微管結夠的內皮中產生新的血管，是宿主體內實體腫瘤生長、進展和轉移的關鍵步驟。在正常的生理性血管發生中，血管內皮與其周圍基質成分間的自分泌、旁分泌以及鄰分泌相互作用在空間和時間上都受到嚴格的調節。此外，促血管發生和血管穩定的細胞因子以及生長因子的水平和活性也保持平衡。與之相反，活躍腫瘤生長所必需的病理性血管發生持續不衰，是正常血管發生系統失調節的表現。特別是實體和造血系統類型的腫瘤，更與高水平的異常血管發生相關。

一般認為腫瘤的發生包括一系列有序而相互作用的步驟，最終導致產生具有侵襲性生長潛能的自主性克隆。這些步驟包括持續的生長和無限的自我更新。腫瘤細胞種群的一般特征在于生長信號的自供給、對生長抑制信號敏感性降低以及對凋亡的耐受。起始異常生長的遺傳的或細胞發生的事件通過阻斷凋亡，將細胞維持在一個延長的“就緒”狀態。

本公開內容的目的在于提供可抑制血管發生和腫瘤生長的試劑和治療手段。

發明概述

本公開內容一方面提供了抑制EphB4介導功能的多肽試劑，包括可以結合EphB4并通過特定途徑影響EphB4的抗體及其抗原結合部分。正如此處所述，EphB4和肝配蛋白B2參與了多種疾病狀態，包括癌癥和與有害或過度血管發生相關的疾病。因此，此處公開的某些多肽試劑也可用于治療此類疾病。此外，本公開內容涉及在多種腫瘤中EphB4和/或肝配蛋白B2常常高水平表達這一發現。因此，能夠下調EphB4或肝配蛋白B2功能的多肽試劑可以通過直接作用于腫瘤細胞而影響腫瘤，也可以通過間接作用于腫瘤募集的血管發生過程而對腫瘤產生影響。在某些實施方案中，本公開內容提供了特別適于用下調EphB4或肝配蛋白B2功能的試劑治療的腫瘤類型的鑒定。