[發明專利]二氫吡唑并六氫吡啶衍生物、其制備方法及應用

無效

• 申請號: 201110261516.8
• 申請日: 2011-09-06
• 公開（公告）號: CN102276605A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 孫傳文;王靜;薛思佳
• 申請（專利權）人: 上海師范大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/02
• 代理公司: 上海三和萬國知識產權代理事務所 31230
• 代理人: 劉立平

技術領域

本發明涉及一種吡啶衍生物，具體地說是一種二氫吡唑并六氫吡啶衍生物及其制備，并涉及其在抑制白血病K562細胞增殖方面的應用。

背景技術

白血病是當今世界上死亡率最高的疾病之一，它對人類的健康造成了嚴重的危害。據統計，我國各地區白血病的發病率在各種腫瘤中占第六位。慢性白血病，分為慢性髓細胞性白血病和慢性淋巴細胞白血病。慢性髓細胞性白血病，簡稱慢粒(Chronic?Myelognous?Leukemia，CML)，是臨床上一種起病及發展相對緩慢的白血病。慢性髓細胞性白血病中的細胞系K562對于自身調亡的抵抗力比其他的細胞系強，是導致慢性髓細胞性白細胞的主要因素之一。因此在白血病的治療過程中，抑制K562細胞的增殖是非常重要的治療手段。

已有研究結果表明，二氫吡唑并六氫吡啶類化合物具有許多重要的生物和藥理活性，但在治療白血病方面，還沒有關于二氫吡唑并六氫吡啶類化合物的報道。

發明內容

因此，本發明要解決的技術問題在于提供一種可以抑制白血病K562細胞增殖的二氫吡唑并六氫吡啶類化合物。同時亦提供該化合物的制備方法。

本發明的技術方案是：式(I)所示二氫吡唑并六氫吡啶衍生物：

其中：R₁為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、2-四氫呋喃基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、5-氯-2-噻唑基中的一種；R₂為苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基、2-呋喃基、4-異丙基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基中的一種。

本發明還提供了上述二氫吡唑并六氫吡啶衍生物的制備方法，該方法包括以下步驟：

(1)將取代胺(a)與丙烯酸甲酯經過Michael加成反應制成N，N-雙(β-丙酸甲酯)取代胺(b)；

(2)將N，N-雙(β-丙酸甲酯)取代胺(b)在醇鈉作用下發生Dieckmann縮合和酸作用下水解脫羧得到黃色油狀物N-取代哌啶-4-酮(d)；

(3)N-取代哌啶-4-酮(d)的兩個活潑亞甲基與兩分子芳香醛進行反應脫去兩分子水得到N-取代-3，5-雙芐叉基哌啶-4-酮(e)；

(4)N-取代-3，5-雙芐叉基哌啶-4-酮(e)與苯肼進行縮合反應，得到通式為(I)的二氫吡唑并六氫吡啶。

N，N-雙(β-丙酸甲酯)取代胺(b)為黃色油狀物，N-取代-3，5-雙芐叉基哌啶-4-酮(e)為黃色固體。

根據本發明所述二氫吡唑并六氫吡啶衍生物的制備方法，優選的是，步驟(1)所述反應中的溶劑為低級醇。此處的低級醇是指碳原子為1-4個的醇。

進一步地，該低級醇優選為甲醇。合成N，N-雙(β-丙酸甲酯)取代胺(2)采用甲醇作為溶劑，通過攪拌使反應在均相體系中進行，由于回流溫度較低，可減少了高溫副反應的發生，大大加快了反應進程。

根據本發明所述二氫吡唑并六氫吡啶衍生物的制備方法，較好的是，步驟(2)所述醇鈉選自甲醇鈉或乙醇鈉中的一種。

更優選地是，所述醇鈉為甲醇鈉。合成N-取代-4-哌啶酮(d)采用甲醇鈉作為縮合劑，可以用25％(質量分數)鹽酸溶液將環合產物提取，令其進入水相后水解脫羧得到。

優選的是，步驟(3)所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。

進一步地，所述堿為8-15％質量濃度的氫氧化鈉。更優選的是質量濃度為10％。

合成N-取代-3，5-雙芐叉基哌啶-4-酮(e)時，可以選用10％質量分數的NaOH溶液作為催化劑，采用無水乙醇或甲醇為溶劑，常溫攪拌下0.5h～2h即得到產物。

優選的是，步驟(4)所述縮合反應的縮合劑為乙醇鈉。合成二氫吡唑并六氫吡啶衍生物(I)時，反應條件得到了優化，采用乙醇鈉作為縮合劑，反應溫度為乙醇回流溫度，提高了反應產率，縮短了反應的時間。

本發明的反應式是：

本發明還提供了上述化合物在抑制白血病K562細胞的增殖活性中的應用。

本發明的優點是：

1、本發明中二氫吡唑并六氫吡啶衍生物對白血病K562細胞的增殖具有較高的抑制活性。

2、本發明方法工藝簡單、生產容易。