[發明專利]手性2-氟甲基苯基乙胺的制備方法

有效

• 申請號: 201110259543.1
• 申請日: 2011-09-05
• 公開（公告）號: CN102976954A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 張歆寧;柏祝;陳先印;石衛華;肖貽崧;賀海鷹;陳曙輝
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司;天津藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07C211/29
• 分類號: C07C211/29;C07C209/62
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及手性2-氟甲基苯基乙胺的制備方法。

背景技術

1-芳基乙胺是制備生物活性化合物的重要中間體。目前已證實，胺基的α-位引入氟原子后，有效的降低了氮原子電子云密度，從而能夠改變化合物的堿性。

這種屬性，可應用于改變篩選藥物的構件單元的特征，增加生物利用度，減少毒性，還能增加藥物的代謝穩定性。1-芳基乙胺是經典的藥物合成砌塊，而用氟元素來修飾這類砌塊正在被廣泛關注。盡管人們對光學活性的氟代芳基乙胺做了大量研究，但是目前對單氟取代的芳基乙胺的合成路線依然報道較少。?其中之一是將α-氟代芳基乙酮還原為光學純的α-氟代芳基乙醇采取光延反應（Mitsunobu反應），再經過肼解的辦法制備1-芳基乙胺。（四面體（Tetrahedron）?66?(2010)?6733-6743）：

?。

本發明涉及的手性2-氟甲基苯基乙胺化合物的高效合成方法較少，到目前為止只有利用手性醇經過多步復雜反應來制備，該方法使用了貴金屬催化劑，成本較高，合成路線比較長，反應操作復雜，收率較低且不易工業化生產。

發明內容

本發明的目的是在于提供一種手性2-氟甲基苯基乙胺的制備方法。主要解決目前手性2-氟甲基苯基乙胺化合物的合成方法復雜，成本高，合成路線比較長，且不能工業化生產的問題。

本發明的技術方案：手性2-氟甲基苯基乙胺（A）的制備，包括以下步驟：

第一步反應，以2-氟-1-苯基乙酮（1）為原料，在溶劑中經過路易斯酸催化的縮合反應與手性叔丁基亞磺酰胺作用得到手性（2-氟甲基-1-苯基-乙基）-叔丁基亞磺酰亞胺?(2)；第二步反應，化合物2在溶劑中與還原劑反應得到手性（2-氟甲基-1-苯基-乙基）-叔丁基亞磺酰胺(3)；第三步反應，化合物3在溶劑與鹽酸混合條件下水解得到目標產物手性2-氟甲基苯基乙胺（A）：

。

所述第一步反應，路易斯酸為鈦酸四乙酯或鈦酸四異丙酯，溶劑為四氫呋喃。

所述的第二步反應，還原劑為三仲丁基硼氫化鋰，反應在低溫-78℃下進行，溶劑為四氫呋喃。

所述的第三步反應，溶劑為甲醇或乙醚中的一種。

本發明的有益效果：本發明提供了一種簡便有效的合成路線，合成了一種重要的有機藥物合成中間體手性2-氟甲基苯基乙胺。本工藝共三步反應，總收率可達50%左右。

具體實施方式

以下實例有助于了解本發明內容，本發明包括但不局限于下列有關內容。

實施例1：(R)-2-氟甲基苯基乙胺的制備

1:?(2-氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亞磺酰亞胺的制備

反應式:?

操作步驟：

取一個1000ml的圓底燒瓶放入磁力攪拌子和裝上回流冷凝管，向其中加入2-氟-1-苯基乙酮（80?g,??579?mmol），(R)-叔丁基亞磺酰胺(80?g,?600?mmol?),?鈦酸四乙酯?(160?g,?700?mmol)?和?200?ml?四氫呋喃。這反應混合物在氮氣保護下室溫攪拌15小時，將這個反應液倒入1L水中，乙酸乙酯萃取，有機相減壓濃縮，得到(2-氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亞磺酰亞胺粗品(98?g)，這個粗品直接用于下一步反應。

2：(R)-（2-氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亞磺酰胺的制備

反應式:?

操作步驟:?

取一個2000ml的圓底燒瓶放入磁力攪拌子并裝上恒壓滴液漏斗，向燒瓶中加入(2-氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亞磺酰亞胺（98?g,?407?mmol）和?400?ml?四氫呋喃。該反應混合物在氮氣保護下降溫至-78℃，緩慢滴加三仲丁基硼氫化鋰的四氫呋喃溶液（694?ml,?694?mmol），加畢，繼續攪拌30?分鐘。之后，將這個反應液倒入1L水中，?乙酸乙酯萃取，?有機相減壓濃縮，用硅膠色譜柱純化得到（R）-(2-氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亞磺酰胺(80?g,?兩步收率56%?)。

¹:?(CDCl₃,?400?MHz)?d:?7.42-7.36?(m,?5H,).?4.79-4.67?(m,?1H,);?4.73-4.41?(m,?2H);?3.94?(br,?1H);?1.23?(s,?9H)。

3：(R)-2-氟甲基苯基乙胺的制備