[發明專利]手性α-二氟甲基苯基乙胺的制備方法

無效

• 申請號: 201110259529.1
• 申請日: 2011-09-05
• 公開（公告）號: CN102976953A
• 公開（公告）日: 2013-03-20
• 發明（設計）人: 張歆寧;柏祝;陳先印;石衛華;肖貽崧;賀海鷹;陳曙輝
• 申請（專利權）人: 上海藥明康德新藥開發有限公司;天津藥明康德新藥開發有限公司
• 主分類號: C07C211/29
• 分類號: C07C211/29;C07C209/62
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

技術領域

本發明涉及手性α-二氟甲基苯基乙胺化合物及制備方法。

背景技術

α-氟代胺基化合物在藥物合成中是非常重要的合成中間體。α-三氟甲基胺基化合物在制藥行業中已經廣泛使用，相應的二氟甲基化合物由于在合成上較三氟甲基化合物困難，一直以來受到的關注度較低，由于二氟甲基（-CF2H）是亞甲基羥基(-CH2OH)的電子等排體，同時是很好的氫鍵供體并且又是很好的親脂性基團，因此α-二氟甲基胺越來越受到廣泛的關注，本發明涉及的手性α-二氟甲基苯基乙胺化合物是這類化合物的重要一員。

本發明涉及的手性α-二氟甲基苯基乙胺化合物的高效合成方法較少，到目前為止只有利用二氟甲基苯甲基砜（PhSO₂CF₂H）經過多步復雜反應來制備，該方法成本較高，原料不易得，反應操作復雜，不易工業化生產（專利?CN?1724507?A）。

發明內容

本發明的目的是在于提供一種手性α-二氟甲基苯基乙胺化合物的制備方法。主要解決目前手性α-二氟甲基苯基乙胺化合物的合成方法復雜，成本高，原料不易得，且不能工業化生產的問題。

本發明的技術方案：手性α-二氟甲基苯基乙胺（A）的制備，包括以下步驟：

第一步反應，以2,2-二氟-1-苯基乙酮1為原料，在溶劑中經過路易斯酸催化縮合反應與手性叔丁基亞磺酰胺作用得到手性（2,2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-叔丁基亞磺酰亞胺?2；第二步反應，化合物2在溶劑中與還原劑反應得到手性（2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-叔丁基亞磺酰胺3；第三步反應，化合物3在溶劑與鹽酸混合條件下水解得到目標產物手性α-二氟甲基苯基乙胺（A）：

所述第一步反應，路易斯酸為鈦酸四乙酯或鈦酸四異丙酯，溶劑為四氫呋喃。

所述的第二步反應，還原劑為三仲丁基硼氫化鋰，反應在低溫-78℃下進行，溶劑為四氫呋喃。

所述的第三步反應，溶劑為甲醇或乙醚中的一種。

本發明的有益效果：本發明提供了一種簡便有效的合成路線，合成了一種重要的有機合成中間體手性α-二氟甲基苯基乙胺。本工藝共三步反應，總收率可達50%左右。

具體實施方式

以下實例有助于了解本發明內容，本發明包括但不局限于下列有關內容。

實施例1：(R)-α-二氟甲基苯基乙胺的制備

1:?(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亞磺酰亞胺的制備

反應式:?

操作步驟：

取一個1000ml的圓底燒瓶放入磁力攪拌子和裝上回流冷凝管，向其中加入2,2-二氟-1-苯基乙酮（74?g,??470?mmol），(R)-叔丁基亞磺酰胺(68.9?g,?570?mmol?),?鈦酸四乙酯?(159?g,?700?mmol)?和?400?ml?四氫呋喃。這反應混合物在氮氣保護下回流3個小時。之后冷卻到室溫，將這個反應液倒入1L水中，?乙酸乙酯萃取，?有機相減壓濃縮，用硅膠色譜柱純化得到(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亞磺酰亞胺(89?g,?73%)。

¹:?(CDCl₃,?400?MHz)?δ:?8.09?(br,?2H,?Ar-H);?7.55?(m,?3H,?Ar-H);?1.34?(s,?9H,?t-Bu)。

2：(R)-（2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亞磺酰胺的制備

反應式:?

操作步驟:?

取一個1000ml的圓底燒瓶放入磁力攪拌子并裝上恒壓滴液漏斗，向燒瓶中加入(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亞磺酰亞胺（72??g,?280?mmol）和?400?ml?四氫呋喃。該反應混合物在氮氣保護下降溫至-78℃，緩慢滴加三仲丁基硼氫化鋰的四氫呋喃溶液（450?ml,?450?mmol），加畢，繼續攪拌30?分鐘。之后，將這個反應液倒入1L水中，?乙酸乙酯萃取，?有機相減壓濃縮，用硅膠色譜柱純化得到（R）-(2，2-二氟甲基-1-苯基-乙基）-(R)-叔丁基亞磺酰胺(58?g,?80%)。