[發明專利]一種度他雄胺合成工藝

有效

• 申請號: 201110255349.6
• 申請日: 2011-08-31
• 公開（公告）號: CN102417534A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: 劉龍成
• 申請（專利權）人: 重慶萬利康制藥有限公司
• 主分類號: C07J73/00
• 分類號: C07J73/00
• 代理公司: 重慶市前沿專利事務所 50211
• 代理人: 郭云

技術領域

本發明涉及一種化學合成藥物領域，尤其涉及一種化學合成度他雄胺的工藝。

背景技術

度他雄胺(Dutasteride，CAS#：164656-23-9)，化學名為(5α，17β)-N-[2，5-雙(三氟甲基)苯基]-3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-l7β-羧酰胺，是葛蘭素史(GSK)公司研制，2003年6月獲FDA批準在美國上市的一種I型和II型兩種同工形式甾體類5α-還原酶(一種能夠將睪酮轉化成5α-二氫睪酮的細胞內酶)的選擇性抑制劑(Frye?S?V.Bramson?H?N，Hermann?D?J，et?al.Discovery?and?Development?of?GG745，a?Potent?Inhibitor?of?Both?Isozymes?of?5a-Reductase[J].Pharm?Biotechnol，1998，11：393-422)，是一種新型治療良性前列腺增生(BPH)的藥物，可減少急性尿潴留和減少BPH手術治療。較非那雄胺作用更迅速，效果更顯著，因該藥的療效確切、劑量小、副作用較低，因此受到患者的廣泛好評(Clark?R?V，Hermann?D?J，Cunningham?G?R，et?al.Marked?Suppression?of?Dihydrotestosterone?in?Men?with?Benign?Prostatic?Hyperplasia?by?Dutasteride，a?Dual?5a-Reductase?Inhibitor[J].J?Clin?Endoerinol?Metab，2004，89(5)：2179-2184.)。

3-酮-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-l7β-羧酸(代號：DT₄，CAS#：104239-97-6)是合成度他雄胺的關鍵中間體，其合成工藝在我國已趨完善，其合成的收率、質量均居世界前列，價廉易得。

由DT₄合成度他雄胺(代號：DTS)，據文獻報導，目前主要有以下幾種方法：

1.酰氯法：

在文獻WO，95/07927；李啟彬，鞏新玉等.度他雄胺的合成分析[J].中國醫藥指南，2008，6(20)：153-154；何明華，廖清江.度他雄胺的合成[J].化工時刊，2009，23(3)：44-46中分別提供的是以甲苯或直接以吡啶為溶劑，以氯化亞砜或草酰氯為酰氯化試劑，經由DT₄-酰氯(III)與2，5-雙三氟甲基苯胺(2，5-bis(trifluoromethyl)aniline，BTFMA)反應制備DTS的方法。收率分別為48％、85％與86％。

該方法是目前仍較好的合成方法，但本法在合成過程中及后處理中產生的氯化氫廢氣在工業生產中會嚴重腐蝕生產設備。

2.混合酸酐法：

在文獻WO2009/083258A₂，WO2011/004242A₂，US2009/0203724A₁中提供的是以乙腈為溶劑，將DT₄在DBU催化下與特戊酰氯或甲磺酰氯制成混合酸酐(IV或V)，再與BTFMA反應制備DTS的方法。收率70％。需要低溫(-30℃)與強的路易氏酸BF₃-乙醚溶劑催化反應。能耗高，工業生產危險性大，產品純化較困難，不利于大規模生產。

3.新型中間體法：

文獻US，2005/0059692A₁中提供的是將DT₄酰氯法與氨反應制成DT₄-酰胺(II)，將BTFMA重氮化置換為2，5-雙三氟甲基碘代苯(VI)，二者以二甲苯為溶劑，以碳酸鉀與銅粉催化，回流反應50-60小時制備DTS的方法。收率60％。反應時間長，能耗高，后處理復雜，不利于大規模生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一種反應專屬性好，產品易于純化，三步反應完成的度他雄胺合成工藝。

本發明的技術方案如下：一種度他雄胺合成工藝，其關鍵在于：利用DT₄羧基的酸性，與氨直接反應生成DT₄-銨鹽；利用羧酸銨鹽類易于脫水成酰胺的特性，將所得銨鹽直接脫水成DT₄-酰胺，再利用酰胺催化下與BTFMA進行胺交換反應制得度他雄胺。