[發(fā)明專利]吲哚-4-甲醛的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110254949.0
• 申請日: 2011-08-31
• 公開（公告）號: CN102351774A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 游勁松;閔雪鋒;胡國宜;李開治;蘭靜波;丁志偉
• 申請（專利權(quán)）人: 常州市陽光藥業(yè)有限公司;四川大學(xué)
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08
• 代理公司: 常州市江海陽光知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32214
• 代理人: 孫曉暉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于精細(xì)化工領(lǐng)域，具體涉及一種吲哚-4-甲醛的制備方法。

背景技術(shù)

吲哚-4-甲醛是一種重要的醫(yī)藥和有機(jī)化工中間體，可以合成許多具有生理活性和藥理活性的化合物，如用于治療帕金森氏癥（或稱作震顫性麻痹癥）和阻止促乳釋放素的釋放的麥角靈。

中國專利文獻(xiàn)CN101245045公開了一種吲哚-4-甲醛的合成方法，它是以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯為原料，先經(jīng)過硼氫化鈉還原得到2-甲基-3-硝基苯苯甲醇，然后經(jīng)催化氧化得到2-甲基-3-硝基苯甲醛，再用乙二醇保護(hù)醛基，再進(jìn)行縮合，最后還原環(huán)化并水解得到吲哚-4-甲醛。該方法的不足在于：需要五步反應(yīng)，最后一步反應(yīng)收率僅25.8%，部分反應(yīng)中間體須柱層析分離純化，導(dǎo)致工藝路線繁瑣，收率低，不適合規(guī)模化生產(chǎn)。

文獻(xiàn)《J.Heterocyclic?Chem》2000年第37期第1293頁公開了另一種制備方法，即用5-氨基異喹啉為原料，經(jīng)季銨化之后再開環(huán)縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物吲哚-4-甲醛。該方法的不足在于：開環(huán)縮合采用的無機(jī)鹽催化劑用量太大（亞硫酸氫鈉20倍當(dāng)量，亞硫酸鈉10倍當(dāng)量），反應(yīng)時(shí)間長（需192h），溶劑用量大（原料與溶劑的重量體積比高達(dá)1g/300mL），這樣導(dǎo)致其生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)成本高，而且廢渣、廢水排放量大，不適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于解決上述問題，提供一種工藝簡單、收率高、生產(chǎn)周期短、生產(chǎn)成本低、適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的吲哚-4-甲醛的制備方法。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是：一種吲哚-4-甲醛的制備方法，具有以下步驟：①將5-氨基異喹啉和乙腈加入到反應(yīng)裝置中并攪拌，然后加入碘甲烷，升溫至70℃～100℃反應(yīng)0.5h～2h；反應(yīng)完全后，經(jīng)后處理得到5-氨基-2-甲基異喹啉碘鹽；②將5-氨基-2-甲基異喹啉碘鹽、催化劑以及混合溶劑加入到高壓反應(yīng)裝置中并密封，在0.3MPa～2MPa的內(nèi)部壓力以及100℃～140℃的溫度下反應(yīng)10h～40h；反應(yīng)完全后，經(jīng)后處理得到吲哚-4-甲醛。

上述步驟①中所述的5-氨基異喹啉與碘甲烷的摩爾比為1∶1～1∶1.5，優(yōu)選1∶1～1∶1.1。

上述步驟②中所述的5-氨基-2-甲基異喹啉碘鹽與混合溶劑的重量體積比為1g/5mL～1g/40mL，優(yōu)選1g/20mL～1g/30mL。

上述步驟②中所述的混合溶劑由乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯以及三乙胺中的一種與水按照1∶1～3∶1的體積比組成，優(yōu)選由乙酸正丁酯與水按照1.5∶1～2∶1的體積比組成。

上述步驟②中所述的催化劑由無機(jī)鹽催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑組成；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑或者叔胺型相轉(zhuǎn)移催化劑。所述的無機(jī)鹽催化劑為亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉；所述5-氨基-2-甲基異喹啉碘鹽與亞硫酸鈉的摩爾比為1∶1～1∶3，所述5-氨基-2-甲基異喹啉碘鹽與亞硫酸氫鈉的摩爾比為1∶2～1∶6。所述的季銨鹽型相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基氯化銨或者四丁基溴化銨；5-氨基-2-甲基異喹啉碘鹽與季銨鹽型相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶0.05～1∶4，優(yōu)選1∶0.1～1∶1。所述的叔胺型相轉(zhuǎn)移催化劑為三乙胺或者三丁胺；5-氨基-2-甲基異喹啉碘鹽與叔胺型相轉(zhuǎn)移催化劑重量體積比為1g/1mL～1g/9mL，優(yōu)選1g/3mL～1g/4mL。

上述步驟①中的反應(yīng)溫度優(yōu)選80℃～90℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選0.5h～1h；上述步驟②中的反應(yīng)溫度優(yōu)選115℃～125℃。反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選20h～30h。

本發(fā)明具有的積極效果：（1）本發(fā)明的方法工藝簡單，只需要兩步反應(yīng)即可得到吲哚-4-甲醛，且收率高達(dá)90%左右。（2）本發(fā)明的開環(huán)縮合反應(yīng)是在高壓下進(jìn)行的，而且添加了相轉(zhuǎn)移催化劑，這樣可以保證反應(yīng)在40h內(nèi)完成，生產(chǎn)周期短。而采用相轉(zhuǎn)移催化劑與無機(jī)鹽催化劑共同組成催化體系，這樣可以大大減少催化劑用量，從而大大降低了生產(chǎn)成本。另外采用混合溶劑，這樣使得5-氨基-2-甲基異喹啉碘鹽與溶劑的重量體積比不到1g/40mL，大大降低了溶劑用量，進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本。

具體實(shí)施方式

（實(shí)施例1）

本實(shí)施例的制備方法具有以下步驟：