[發(fā)明專利]一種4-羥基-3-乙氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110254274.X
• 申請日: 2011-08-30
• 公開（公告）號: CN102417462A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 施險(xiǎn)峰;安國成;廖本仁
• 申請（專利權(quán)）人: 上海華誼（集團(tuán)）公司
• 主分類號: C07C217/58
• 分類號: C07C217/58;C07C213/08
• 代理公司: 上海開祺知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31114
• 代理人: 費(fèi)開逵

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及4-羥基-3-乙氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，具體涉及一種以乙基香蘭素為原料，氨氣或氨水為胺化試劑，醇類為溶劑，雷尼鎳為加氫催化劑進(jìn)行胺化還原反應(yīng)生成乙基香蘭素胺，再經(jīng)鹽酸化制備4-羥基-3-乙氧基芐胺鹽酸鹽的方法。

背景技術(shù)

4-羥基-3-乙氧基芐胺鹽酸鹽俗稱乙基香蘭素胺鹽酸鹽，是一種重要的醫(yī)藥和精細(xì)化工中間體，尤其可作為合成抗菌消炎藥的中間體以及制備食品行業(yè)的甜味劑等，其結(jié)構(gòu)式如下：

現(xiàn)有技術(shù)中，英國專利GB2168976A公開了如下合成路線：

該工藝需經(jīng)兩步反應(yīng)才能制得目標(biāo)產(chǎn)物4-羥基-3-乙氧基芐胺鹽酸鹽，第一步反應(yīng)16小時(shí)，收率僅70％左右，第二步反應(yīng)需過夜，收率僅為80％左右。且該方法原料成本高，反應(yīng)時(shí)間長，總收率只有56％，對設(shè)備的要求高，因此工業(yè)化前景不理想。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種4-羥基-3-乙氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中制備4-羥基-3-乙氧基芐胺鹽酸鹽的合成工藝路線長、反應(yīng)時(shí)間長、總收率低、原料成本偏高等缺點(diǎn)。本發(fā)明方法經(jīng)濟(jì)合理、在工業(yè)化生產(chǎn)中操作環(huán)境較安全。

本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的：以乙基香蘭素為原料，雷尼鎳為加氫催化劑，在C1～C3單元醇反應(yīng)溶劑中與胺化試劑進(jìn)行還原反應(yīng)，然后鹽酸化，生成乙基香蘭素胺鹽酸鹽，最后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集析出的乙基香蘭素胺鹽酸鹽，即得到本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物。

本發(fā)明所述的4-羥基-3-乙氧基芐胺鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟：

將乙基香蘭素、雷尼鎳催化劑、胺化試劑加入C1-C3單元醇反應(yīng)溶劑中，在氫氣壓力0.1-2.0Mp，0-100℃的條件下反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)冷卻、過濾除去催化劑，濾液減壓濃縮，加入混合溶液鹽酸化，即得粗品4-羥基-3-乙氧基芐胺鹽酸鹽，經(jīng)進(jìn)一步純化，即得目標(biāo)產(chǎn)物。

其中，上述制備方法中，所述的胺化試劑為氨氣或氨水，優(yōu)選18-30wt％氨水。所述的乙基香蘭素與胺化試劑的摩爾比為1∶4-10，mol/mol。

所述的C1～C3單元醇為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，所述的乙基香蘭素與C1～C3單元醇的質(zhì)量比為1∶2-6，g/g。

所述的混合溶液是按照37wt％鹽酸、95wt％乙醇與水的質(zhì)量比為1∶1∶0.4-0.6進(jìn)行配制，所述的乙基香蘭素與混合溶液中鹽酸的摩爾比為1∶1-2，mol/mol。

所述的乙基香蘭素與雷尼鎳催化劑的質(zhì)量比為5-20∶1，g/g。

所述純化方法如下：將粗產(chǎn)品4-羥基-3-乙氧基芐胺鹽酸鹽冷卻至0-10℃，析出晶體經(jīng)過濾、乙醇淋洗、抽干及干燥，即得目標(biāo)產(chǎn)物，其純度≥99％(HPLC)，總收率≥87％。

本發(fā)明的反應(yīng)式如下：

與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明工藝路線合理、原料成本降低、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短，僅需5～20h，且對設(shè)備要求簡單，操作安全簡便，并且目標(biāo)產(chǎn)物4-羥基-3-乙氧基芐胺鹽酸鹽的純度≥99％(HPLC)，總收率≥87％，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但實(shí)施例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

在裝有攪拌器、溫度計(jì)的壓力釜中分別加入250g(7.8mol)甲醇，83.1g(0.5mol)乙基香蘭素，5.0g雷尼鎳催化劑，攪拌下用氮?dú)庵脫Q出空氣后通入51.0g(3.0mol)氨氣，再導(dǎo)入氫氣，加熱升溫，保持反應(yīng)溫度80±5℃，氫氣壓力0.4Mp進(jìn)行反應(yīng)，直至氫氣不再吸收，反應(yīng)時(shí)間為5h。

反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾除去催化劑，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮后加入由66.5g?37wt％鹽酸，66.5g?95wt％乙醇，38.0g水配制的混合溶液，加熱至回流沸騰，攪拌下進(jìn)行鹽酸化，隨后冷卻至0-10℃，析出的晶體經(jīng)過濾，乙醇淋洗，抽干，干燥，得到白色晶體產(chǎn)物4-羥基-3-乙氧基芐胺鹽酸鹽91.5g，收率87.7％，純度99.2％(HPLC)。整個(gè)后處理操作過程為2h。

實(shí)施例2

在裝有攪拌器、溫度計(jì)的壓力釜中分別加入200g(3.33mol)異丙醇，83.1g(0.5mol)乙基香蘭素，8.0g雷尼鎳催化劑和560g(4.0mol)25wt％氨水，攪拌下用氮?dú)庵脫Q出空氣后導(dǎo)入氫氣，加熱升溫，保持反應(yīng)溫度50±5℃，氫氣壓力0.6Mp進(jìn)行反應(yīng)，直至氫氣不再吸收，反應(yīng)時(shí)間為5h。