[發明專利]四區模擬移動床拆分手性化合物甲霜靈

無效

• 申請號: 201110253360.9
• 申請日: 2011-08-31
• 公開（公告）號: CN102952034A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發明（設計）人: 李勝迎;李枝玲;金新亮;初新;王冰冰;居延娟
• 申請（專利權）人: 江蘇漢邦科技有限公司
• 主分類號: C07C235/16
• 分類號: C07C235/16;C07C231/20;B01D15/10
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技術領域

本發明涉及一種手性藥物的拆分技術，特別是甲霜靈的模擬移動床色譜分離方法。

背景技術

甲霜靈(Metalaxy1)，化學名稱為N-(2-甲氧基甲乙?；?-N-(2，6-二甲基苯基)-外消旋氨基酸甲酯，其化學結構為：?

?

?甲霜靈是新型高效內吸性殺菌劑，可內吸進入植物內，水溶性比一般殺菌劑高得多，可以透入新脂性小的卵菌的細胞膜，起殺菌作用，對卵菌綱中的霜霉菌和疫霉菌具有選擇性特效，例如對馬鈴薯晚疫病、葡萄霜霉病、啤酒花霜霉病、甜菜疫病、油菜白銹病、煙草黑脛病等都有良好的防治效果?？捎糜诠项悺⑹卟恕⑵咸选煵莸人共?，馬鈴薯晚疫病，煙草黑腥病等，持效期長。也可用于棉花猝倒病、谷子白發病，防治效果也十分理想。甲霜靈是外消旋體，其左旋體（R體）具有更高更強的殺菌性，將左旋體（R體）應用于植物病菌，則殺滅病菌更為徹底，而且藥效持續時間更久更長，這樣就減少了施藥次數．增長了施藥周期，提高了藥效、節約了成本、減少了對環境的污染。雖然甲霜靈從八十年代中期就開始進入中國市場，但是對其拆分的研究目前還處于分析階段。因而建立拆分甲霜靈外消旋體的方法具有很大的經濟社會效益。

發明內容

本發明的目的是提供一種甲霜靈對映體的模擬移動床拆分的方法。

本發明為實現上述發明目的采用的技術方案如下：一種甲霜靈對映體的模擬移動床的拆分方法，其特征在于用纖維素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)為固定相，用甲醇和水的混合物為流動相，用模擬移動床系統從甲霜靈外消旋物中拆分出高純度的R-甲霜靈和S-甲霜靈，包括一下步驟：

（1）、將甲霜靈外消旋體溶于流動相中，濃度為：0～100mg/ml；

（2）、用模擬移動床拆分甲霜靈外消旋體；

（3）、濃縮得到高純度的兩種甲霜靈對映體。

本發明具有以下技術效果：本發明采用模擬移動床系統，從甲霜靈的外消旋體中拆分出具有光學純度的甲霜靈對映體，工藝簡單，生產連續自動化，產品質量穩定，溶劑采用甲醇，可回收利用，無污染，實現清潔生產。

具體實施方式

1、設備及條件選擇

采用模擬移動床色譜系統，該系統包括洗脫泵、進樣泵、萃取泵、色譜柱、電磁閥、單向閥、控溫器和PLC系統控制器及計算機組成。樣品溶液和洗脫液分別從樣品液入口和洗脫液入口注入系統，甲霜靈的兩個對映體分別從提余液和提取液兩個出口中流出，每隔一定的時間樣品液和洗脫液入口，提取液和提余液出口沿流動相流動的方向切換至下一支色譜柱；

2、色譜柱填料及流動相（溶劑）選擇

填料纖維素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)涂覆型手性固定相，采用公知的方法（Okamoto?Y?,Kawashima?M?,?Hatada?K?J?.?Chromatomgr?.1986,363:173~186）制備，填料粒度為1~150um，微粒越小，粒徑分布越窄，越有利于分離；但粒徑越小系統壓力越大，最適宜的粒徑范圍是10~30um。纖維素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)的結構式為：

流動相（溶劑）為甲醇和水的混合物；

3、分離步驟

A、樣品用流動相溶解，濃度為0~100mg/ml，由進樣泵注入色譜系統，進樣濃度的增加有利于提高產量，但其濃度受甲霜靈溶解度的限制，色譜系統由4~24根制備柱組成，分為4個區，色譜柱數目越多分離越好，但系統的復雜度及系統壓力越高，最適合的是8~12根，通過模擬移動床色譜系統的控制器，定期控制電磁閥的開閉，使進樣口、萃取液出口及殘余液出口沿流動相的方向定期變換，使甲霜靈的兩個對映體從提取液和提余液兩個出口流出系統；

B、得到的產品溶液，經過濃縮得到純度在98%以上的合格產品；

C、成品檢驗：

流動相：甲醇：水=15:85

流速：1.0ml/min

泵：江蘇漢邦科技分析泵

色譜柱：4.6*250mm??填料為自制涂敷型纖維素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)

檢測器：江蘇漢邦科技紫外檢測器

檢測波長：230nm。

?下面結合實例進一步說明本發明：

實施方式：

1、纖維素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)填料的制備