[發明專利]一種依維莫司的合成方法

有效

• 申請號: 201110253059.8
• 申請日: 2011-08-30
• 公開（公告）號: CN102268015A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 蔡澤貴
• 申請（專利權）人: 成都摩爾生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18
• 代理公司: 四川力久律師事務所 51221
• 代理人: 劉雪蓮;曹晉玲

技術領域

本發明涉及藥物化學合成技術領域，特別涉及一種依維莫司的合成方法。

背景技術

依維莫司(everolimus；商品名：Afinitor，結構式I)是新一代大環內酯類雷帕霉素衍生物藥物。該藥由諾華制藥公司(Novartis?Corp.)開發并于2004年首先在德國上市，現已在多個國家臨床使用，主要用于1)其它藥物治療無效的晚期腎癌；2)可增補神經鈣蛋白抑制劑環孢素的免疫抑制作用，用于預防心臟或腎臟移植的排異反應；3)藥物支架用藥，是目前藥物洗脫支架最常用的藥物之一。

WO9409010最早報道了以雷帕霉素(Rapamycin，結構式II，R₁＝H)為原料合成制備依維莫司的方法；文獻J.labelled?Compd?Radiopharm.2000，43，113-120也報道了與該專利文獻類似的依維莫司合成制備方法。上述以雷帕霉素為原料合成制備依維莫司的方法包括兩步反應，首先以二異丙基乙胺為堿，以雷帕霉素和2-(叔丁基二苯基硅基)氧乙基三氟甲磺酸酯為反應物，在一定的有機溶劑中，按照反應式1所示的反應制備中間體(Everolimus-med01)；該中間體Everolimus-med01脫去硅醚保護即得到產品依維莫司，見反應式2。上述制備工藝產率低，成本高，制備中間體的產率僅為6％；第二步反應的產物收率也僅為21％。

反應式1：

CN102127092A公開了一種依維莫司的制備方法，該制備方法基本沿用了上述以雷帕霉素為原料合成制備依維莫司的工藝路線，只是對未反應的雷帕霉素原料實施了回收。該方法中間體的產率為32％。第二步分離產物的產率為66％，總收率為21％。

由于雷帕霉素反應位點較多，性質不穩定，上述以雷帕霉素為原料合成制備依維莫司的制備方法中，其反應需要控制在較溫和的條件下進行，通常溫度控制在50-60℃，溫度過低，反應不能充分進行；溫度過高，雷帕霉素及其中間體容易降解或生成其他未知雜質，反應溫度過低或過高均會導致產品的總收率較低。現有文獻報道方案反應溫度有效控制在50-60℃時，仍會有超過50％的雷帕霉素不能有效得以參加反應。基于如上事實，需要調整合成依維莫司工藝，提高產品收率。

發明內容

本發明的目的在于克服現有依維莫司合成制備中所存在的產品收率較低的不足，提供一種改進的依維莫司合成方法。

為了實現上述發明目的，本發明提供了以下技術方案：

一種依維莫司的合成方法，包括以下步驟：

(1)以結構式II的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物為原料，與三氟甲磺酸酐反應，將原料的42位羥基活化，分離得到中間體02(Everolimus-med02，結構式III)，見反應式3；

反應式3：

(2)中間體02(Everolimus-med02)同結構式V的單保護的乙二醇反應，分離得到中間體03(Everolimus-med03，結構式IV)，見反應式4；

反應式4：

(3)中間體03(Everolimus-med03)脫保護，得到產品依維莫司，見反應式5。

反應式5：

上述依維莫司的合成方法中，步驟(1)中所述原料為雷帕霉素或雷帕霉素衍生物，該雷帕霉素衍生物為31位羥基被選擇性保護的雷帕霉素。

進一步的，上述依維莫司的合成方法中，步驟(1)中所述雷帕霉素衍生物結構式中R₁＝SiR¹R²R³，其中R¹、R²、R³是相同的或不同的、并且選擇1-6個碳原子的烷基，苯基和芐基。

進一步的，上述依維莫司的合成方法中，步驟(1)中所述雷帕霉素衍生物是由雷帕霉素與相同或不同烷基或(和)芳基取代的硅醚化試劑反應，然后通過選擇性脫保護得到的。

上述依維莫司的合成方法中，步驟(1)中原料與三氟甲磺酸酐的反應是在有機堿催化劑存在的條件下進行的。

上述依維莫司的合成方法中，步驟(1)中原料與三氟甲磺酸酐的反應是在有機溶劑中進行的。

進一步的，上述依維莫司的合成方法中，步驟(1)中原料與三氟甲磺酸酐的反應是在有有機堿催化劑、有機溶劑中進行的。