[發明專利]一種依維莫司的合成方法

有效

• 申請號: 201110253059.8
• 申請日: 2011-08-30
• 公開（公告）號: CN102268015A
• 公開（公告）日: 2011-12-07
• 發明（設計）人: 蔡澤貴
• 申請（專利權）人: 成都摩爾生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18
• 代理公司: 四川力久律師事務所 51221
• 代理人: 劉雪蓮;曹晉玲

1.一種依維莫司的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)以結構式II的雷帕霉素或雷帕霉素衍生物為原料，與三氟甲磺酸酐反應，將原料的42位羥基活化，分離得到結構式III的中間體02；

(2)中間體02同結構式V的單保護的乙二醇反應，分離得到中間體03；

(3)中間體03脫保護，得到產品依維莫司。

2.根據權利要求1所述的依維莫司的合成方法，其特征在于：步驟(1)中所述雷帕霉素衍生物為31位羥基被選擇性保護的雷帕霉素。

3.根據權利要求2所述的依維莫司的合成方法，其特征在于：步驟(1)中所述雷帕霉素衍生物結構式中R₁＝SiR¹R²R³，其中R¹、R²、R³是相同的或不同的、并且選擇1-6個碳原子的烷基、苯基和芐基。

4.根據權利要求1所述的依維莫司的合成方法，其特征在于：步驟(1)中原料與三氟甲磺酸酐的反應溫度為-20℃～20℃。

5.根據權利要求1所述的依維莫司的合成方法，其特征在于：步驟(2)中單保護的乙二醇如結構式V，R₂為芐基，不同位置和數量取代的芐基，相同的或不同的、并且選擇1-6個碳原子的烷基、苯基和芐基組成的烷基硅，烷基或芳基酰基。

6.根據權利要求1所述的依維莫司的合成方法，其特征在于：步驟(2)中所述中間體02同單保護的乙二醇的反應溫度為30～80℃。

7.根據權利要求1所述的依維莫司的合成方法，其特征在于：步驟(1)中原料與三氟甲磺酸酐的反應和/或步驟(2)中所述中間體02同單保護的乙二醇的反應是在有機堿催化劑存在的條件下進行的。

8.根據權利要求7所述的依維莫司的合成方法，其特征在于：所述有機堿催化劑為咪唑、1-甲基咪唑、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉或不同位置和數量的取代基吡啶。

9.根據權利要求1所述的依維莫司的合成方法，其特征在于：步驟(1)中原料與三氟甲磺酸酐反應或/和步驟(2)中所述中間體02同單保護的乙二醇的反應是在有機溶劑中進行的。

10.根據權利要求9所述的依維莫司的合成方法，其特征在于：所述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、丙酮、丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等有機溶劑或他們的混合溶劑。