[發明專利](3R)?1?(2?甲基丙氨酰?D?色氨酰)?3?(苯甲基)?3?哌啶羧酸1，2，2?三甲基酰肼的晶形

有效

• 申請號: 201110251236.9
• 申請日: 2005-06-22
• 公開（公告）號: CN102584937B
• 公開（公告）日: 2017-03-01
• 發明（設計）人: 基思·洛里默;西蒙·H·派因斯;貝恩哈德·保羅;本亞明·利特勒
• 申請（專利權）人: 赫爾辛醫療股份公司
• 主分類號: C07K5/023
• 分類號: C07K5/023;C07K1/14;A61K38/06;A61P5/06
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司11262
• 代理人: 高瑜,楊淑媛

本申請是中國專利申請No.200580021516.3的分案申請，該母案的申請日是2005年6月22日，發明名稱為“(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的晶形”。

本申請要求享有2004年6月29日提交的美國臨時申請No.60/583,757的權益。上述申請的全部教導通過參考并入本文。

技術領域

本發明涉及(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的晶形。

背景技術

生長激素是控制多種復雜的生理過程包括生長和代謝的主要參與者。已知生長激素對于代謝過程具有多種影響，例如，刺激蛋白的合成和游離脂肪酸的活動性，并引起從碳水化合物到脂肪酸代謝的能量代謝轉換。生長激素不足會導致多種嚴重醫學失調例如侏儒癥。

生長激素從垂體中的釋放直接或間接通過多種激素和神經遞質調控。生長激素的釋放可被生長激素釋放激素(GHRH)刺激和被生長激素釋放抑制因子抑制。在兩種情況下，激素從下丘腦中釋放但是它們的作用主要通過位于垂體中的特異性受體介導。已經描述了刺激生長激素從垂體中釋放的其它化合物。例如，精氨酸、L-3，4-二羥基苯丙氨酸(1-多巴)、高血糖素、加壓素、PACAP(垂體腺苷酰環化酶激活肽)、蕈毒堿受體激動劑和合成六肽、GHRP(生長激素釋放肽)通過直接作用于垂體或通過影響下丘腦的GHRH和/或生長激素釋放抑制因子的釋放而釋放內源性的生長激素。

以前已經提議使用某些化合物來增加哺乳動物生長激素的水平。例如，美國專利6,303,620和6,576,648(其全部內容通過參考并入本文)公開了一種化合物：(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼，其具有以下化學結構：

在正常體外試驗條件下，所述化合物直接作用于垂體細胞以從中釋放生長激素。該生長激素釋放化合物可作為獨特的研究工具在體外使用，以便了解，尤其是，生長激素分泌如何調節在垂體水平。而且，該生長激素釋放化合物還可向哺乳動物體內給藥以增加內源性生長激素的釋放。

發明內容

已發現可以使(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼結晶。已經生產出至少四種純度大于99面積百分比的晶形。(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的這些晶形期望用作藥物組合物，所述藥物組合物可用于增加內源性生長激素的釋放。

在一個實施方案中，本發明是晶體(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼。

在另一個實施方案中，本發明是晶體(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼，其X-射線粉末衍射圖中用Cu?K_α射線測得的至少一個或至少兩個2θ值選自約：10.1、11.1、17.6、20.0和20.8。在又一個實施方案中，本發明是晶體組合物，其X-射線粉末衍射圖中用Cu?K_α射線測得的至少一個或至少兩個2θ值選自上述列舉的值以及用Cu?K_α射線測得的至少一個或至少兩個2θ值選自約：9.6、17.3、18.2、22.1和23.5。

在又一個實施方案中，本發明是晶體(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼，其X-射線粉末衍射圖中用Cu?K_α射線測得的至少一個或至少兩個2θ值選自約：17.0、19.4、21.5、26.2和33.3。在又一個實施方案中，本發明是晶體組合物，其X-射線粉末衍射圖中用Cu?K_α射線測得的至少一個或至少兩個2θ值選自上述列舉的值以及用Cu?K_α射線測得的至少一個或至少兩個2θ值選自約：9.3、23.3、20.4、22.9和23.5。