[發(fā)明專利](3R)?1?(2?甲基丙氨酰?D?色氨酰)?3?(苯甲基)?3?哌啶羧酸1，2，2?三甲基酰肼的晶形有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201110251236.9 | 申請日： | 2005-06-22 |
| 公開（公告）號： | CN102584937B | 公開（公告）日： | 2017-03-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 基思·洛里默;西蒙·H·派因斯;貝恩哈德·保羅;本亞明·利特勒 | 申請（專利權(quán)）人： | 赫爾辛醫(yī)療股份公司 |
| 主分類號： | C07K5/023 | 分類號： | C07K5/023;C07K1/14;A61K38/06;A61P5/06 |
| 代理公司： | 北京安信方達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11262 | 代理人： | 高瑜,楊淑媛 |
| 地址： | 瑞士盧加*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 甲基 丙氨酰 色氨酰 苯甲基 哌啶 羧酸 晶形 | ||
1.一種(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體，其具有基本上如圖4所示的用Cu?Kα射線測得的X射線粉末衍射圖。
2.一種(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體，其用Cu?Kα射線測得的X-射線粉末衍射圖中具有七個2θ值，分別約為：10.1、11.1、17.6、18.2、20.0、20.8和23.5。
3.一種制備晶型C晶體(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的方法，包括步驟：
a)將(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼與溶劑混合，產(chǎn)生混合物，其中所述溶劑是甲醇和水的混合物并且處于65℃～75℃的高溫，其中所述溶劑包含20％v/v甲醇～80％v/v甲醇；
b)通過使步驟a)得到的混合物冷卻到環(huán)境溫度從所述溶劑中沉淀晶型C晶體；
c)通過從溶劑中過濾晶型C晶體來分離所述晶體；和
d)干燥所分離的晶型C晶體。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述晶型C晶體是(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體。
5.權(quán)利要求3或4的方法，其中所述溶劑包含40％v/v甲醇～60％v/v甲醇。
6.一種制備(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體的方法，包括步驟：
a)將{1-[(1R)-2-](3R)-3-芐基-3-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基-]-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯與甲醇混合，并將所得混合物加熱到50℃～75℃的高溫；
b)將步驟a)中的混合物與甲磺酸混合；
c)用氫氧化鉀和水的混合物中和步驟b)中形成的混合物；
d)通過冷卻混合物到環(huán)境溫度，從步驟c)得到的混合物中沉淀晶型C晶體；
e)通過從混合物中過濾晶型C晶體分離所述晶體；和
f)干燥所分離的晶型C晶體。
7.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1或2的(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體和至少一種藥學(xué)可接受的載體或者稀釋劑。
8.權(quán)利要求1或2的(3R)-1-(2-甲基丙氨酰-D-色氨酰)-3-(苯甲基)-3-哌啶羧酸1，2，2-三甲基酰肼的一水合物的晶型C晶體在制備刺激生長激素從哺乳動物垂體中釋放的藥物中的用途。
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