[發明專利]手性合成(S,S)-2,8-二氮雜雙環壬烷的方法

有效

• 申請號: 201110244068.0
• 申請日: 2011-08-24
• 公開（公告）號: CN102952130A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發明（設計）人: 張波
• 申請（專利權）人: 重慶華邦勝凱制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產權代理有限公司 11129
• 代理人: 張濤

技術領域

本發明涉及一種手性化合物的合成方法，具體涉及手性化合物(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷的一種合成方法。

背景技術

2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷是一種飽和雜環化合物，也是一種手性化合物，存在(2S，8S)、(2R，8S)、(2S，8R)、(2R，8R)等多種手性異構體。

其中一種構型(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷(式I)是抗菌藥物莫西沙星的一個重要側鏈(莫西沙星化學名：1-環丙基-7-(S，S-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-4-氧代-1，4-二氫-3-喹啉羧酸)。因此，式I的合成也就成為莫西沙星合成研究中的焦點。

因式I是手性化合物，在合成中必然遇到將多種異構體產物進行手性拆分的步驟。現有技術中，合成式I化合物都是在合成的最后幾步進行拆分，由于手性拆分步驟進行得較晚，反應原料和試劑浪費較大，導致生產成本較高。

以下兩種合成路線為目前常用的合成式I化合物的方法：

路線一(Chinese?Journal?of?Pharmaceuticals.2004，35，129)：以2，3-吡啶二甲酸為起始原料，通過六步反應，其中包括兩次加壓和一次手性拆分，得到式I化合物。

反應式如下：

路線二(專利US5770597)：同樣以2，3-吡啶二甲酸為原料，需要進行八步反應，其中包括一次加壓和一次手性拆分，得到式I化合物：

從現有技術方法可看出，不僅步驟多，反應路線長，而且拆分步驟晚，導致終產物收率低，生產效率較低，因而生產成本較高。

因此，提供一種成本更低、效率更高的合成式I化合物的方法十分必要。

發明內容

本發明的目的是提供一種成本更低、效率更高的合成(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷(式I)的方法，具體目的是提供一種手性拆分步驟較早、總體路線較短的合成方法。

本發明人發現：通過將手性拆分步驟提前，并采用胺解成環的方式，可以將合成路線減少為四步，既提高了效率又降低了成本，達到了上述發明目的。

本發明的技術方案是：

一種合成式I化合物的方法，步驟為：

a)氫化

式II化合物經加壓催化氫化，得到順式2，3-哌啶-二甲酸酯(式III)；

b)拆分

用手性拆分劑對式III化合物進行拆分，并將拆分所得產物用弱堿性試劑進行堿化，得到2R，3S-哌啶-二甲酸酯(式IV)；

c)胺解

式IV化合物在無水三氯化鋁、無水氯化鋅或三溴化硼催化和加壓條件下，與氨氣進行胺解反應；

d)還原

將c)步驟產物與還原劑進行還原反應，得到目標產物(S，S)-2，8-二氮雜雙環[4.3.0]壬烷(式I)；

式II～IV中，R為C_1-4的烷基；

步驟a)中，可選用本領域常用的氫化催化劑，如鈀碳、氫氧化鈀碳或釕黑。

步驟b)中，所述手性拆分劑可以選自L-酒石酸、D-二苯甲酰基酒石酸、L-樟腦磺酸、L-N-乙酰基苯丙氨酸或L-N-Boc-亮氨酸；

步驟d)中，可選用本領域常用的羰基還原劑，如四氫鋰鋁、硼烷、硼氫化鈉、硼氫化鉀或紅鋁。

上述步驟a)氫化反應，可以在苯、正己烷、石油醚、甲苯、二甲苯或三甲苯等溶劑中進行；反應溫度為室溫至100℃，優選50～60℃；反應壓力可以為通常的催化氫化反應的壓力，如0.11～10MPa，優選0.5-1MPa；反應時間可以為2-10小時，優選5小時。

上述步驟b)，包括拆分步驟和堿化步驟。

拆分步驟中，所述手性拆分劑與式III化合物的摩爾比可以為1～2∶1；反應可以在C_1～4的烷基醇、C_1～4的鹵代烷基醇、DMF、乙二醇單甲醚、乙酸乙酯或四氫呋喃等溶劑中進行；反應溫度為溶劑的沸點；反應時間可以為1-5小時，優選1小時。

堿化步驟中，所述弱堿性試劑具體可以為碳酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉或乙酸鋰，所述弱堿性試劑的用量可以為至反應體系的pH值為7-8。