[發(fā)明專利]一種頭孢妥侖匹酯片及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110243370.4
• 申請(qǐng)日: 2011-08-24
• 公開（公告）號(hào): CN102949359A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳歡歡;陳素銳;白敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/20
• 分類號(hào): A61K9/20;A61K9/36;A61K31/546;A61K47/38;A61K47/40;A61P31/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢妥侖匹酯片及其制備方法。

背景技術(shù)

頭孢妥侖匹酯是第三代頭孢類抗生素，為頭孢托侖的前藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式1所示：

頭孢妥侖匹酯毒性低、抗菌譜廣，可經(jīng)口服吸收，用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染引起的疾病(美國(guó)專利4839350、歐洲專利EP175610)。

晶形頭孢妥侖匹酯已知具有高純度、高熱穩(wěn)定性以及即使在高濕度環(huán)境下還擁有令人滿意的穩(wěn)定性(WO9812200、美國(guó)專利6294669)。但是，晶形頭孢妥侖匹酯在水中的溶解度低并且從而不適合口服施用。

為改善頭孢妥侖匹酯的口服吸收性，國(guó)內(nèi)外藥物學(xué)家進(jìn)行了大量研究工作。

WO9934832公開內(nèi)容表明通過(guò)將頭孢菌素?zé)o定形化能夠改善口服吸收性。

美國(guó)專利No6342493和6486149披露了將晶形頭孢妥侖匹酯轉(zhuǎn)變成無(wú)定形形式。在這種轉(zhuǎn)變中，晶形頭孢妥侖匹酯被溶解在含有水溶性聚合物添加劑的酸性水溶液中，酸性水溶液被中和以使頭孢妥侖匹酯和水溶性聚合物添加劑共沉淀，收集沉淀物，可獲得含有無(wú)定形形式頭孢妥侖匹酯的均一混合物的固體顆粒的黃色粉末組合物。該方法包括許多步驟，需要生產(chǎn)控制且生產(chǎn)周期長(zhǎng)。

美國(guó)專利No20040115272披露了通過(guò)在藥學(xué)上可接受的有機(jī)聚合物化合物的存在下研磨晶形頭孢妥侖匹酯轉(zhuǎn)變成無(wú)定形形式的方法。

EP0629404披露了一種含有頭孢妥侖匹酯和水溶性聚合體類羥丙基纖維素的藥物組合物，此制劑具有改善的可濕性、可分散性和可吸收性。一種在藥學(xué)上可接受載體中含有頭孢妥侖匹酯和β-環(huán)糊精以及離子表面活性劑的組合物也被披露具有改善可分散性和可吸收性(EP0339465)。

美國(guó)專利No2006005141披露了含有無(wú)定形頭孢妥侖匹酯和脂肪酸糖酯的藥學(xué)組合物，該組合物通過(guò)將無(wú)定形頭孢妥侖匹酯與脂肪酸糖酯混合或者濕法制粒獲得。

上述專利申請(qǐng)披露的具有改善的生物利用度無(wú)定形配方有一個(gè)缺點(diǎn)：無(wú)定形材料熱力學(xué)不穩(wěn)定，易由無(wú)定形形式轉(zhuǎn)變結(jié)晶形式，成為結(jié)晶狀形的頭孢妥侖匹酯，溶出度降低，口服吸收性下降。此外，無(wú)定形頭孢妥侖匹酯對(duì)熱、濕不穩(wěn)定，濕法制粒中由于溶劑的加入及其后來(lái)以高溫下干燥顆粒的方式清除溶劑可能將無(wú)定形形式轉(zhuǎn)變成結(jié)晶形式，應(yīng)當(dāng)避免使用。

美國(guó)專利No20030026843披露了一種涉及具有改善的溶解性的含無(wú)定形頭孢妥侖匹酯和酪蛋白鈉的組合物。在US5958915中加入水溶性的酪蛋白鹽作為增強(qiáng)溶解性的方法被披露，這個(gè)方法包括制備片劑的制粒、干燥、過(guò)篩、壓片等步驟，費(fèi)時(shí)且冗長(zhǎng)。此外，使用水溶性的酪蛋白的藥用組合物或制劑對(duì)不耐受乳糖的個(gè)體可能造成困難。

WO9619239中公開了通過(guò)在聚合物基質(zhì)和非離子表面活性劑存在下將溶解性差的藥物無(wú)定形化制備固體分散體。這種藥物制劑用噴霧干燥方法制備，需要用到二氯甲烷，除去溶劑殘留困難且增加成本，污染環(huán)境，工業(yè)化生產(chǎn)困難。

CN101103965公開了一種含有無(wú)定形頭孢妥侖匹酯的穩(wěn)定固體制劑，是通過(guò)將該固體制劑用一層或多層含有一種或多種成膜劑的水分散體包衣。該專利固體制劑采用干法制粒或直接壓片，抵抗了無(wú)定形形式向晶體形式的轉(zhuǎn)變，但溶出不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容

為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)不足，本發(fā)明特提供了一種溶出度高、穩(wěn)定性好的頭孢妥侖匹酯口服制劑。

因此，本發(fā)明提供一種頭孢妥侖匹酯片，包含片芯和包衣層，其中，所述片芯包含無(wú)定形的頭孢妥侖匹酯填充劑、崩解劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑，其特征在于：所述填充劑為D-甘露醇與β-環(huán)糊精和/或低取代羥丙基纖維素的混合物。

其中，當(dāng)所述填充劑為兩者混合物時(shí)，D-甘露醇與β-環(huán)糊精或低取代羥丙基纖維素的重量比為1∶0.2～5，優(yōu)選為1∶0.5～2；當(dāng)所述填充劑為三者混合物時(shí)，D-甘露醇與β-環(huán)糊精及低取代羥丙基纖維素之和的重量比為1∶0.2～5，優(yōu)選為1∶0.5～2，β-環(huán)糊精與低取代羥丙基纖維素可以任意比例混合。

所述頭孢妥侖匹酯原料粒徑為小于75μm。

優(yōu)選地，本發(fā)明的頭孢妥侖匹酯片，按片芯的重量百分比計(jì)，所述片芯由以下組分組成：

更優(yōu)選地，本發(fā)明的頭孢妥侖匹酯片，按片芯的重量百分比計(jì)，所述片芯由以下組分組成：

其中：