[發明專利]鼻內用組合物

無效

• 申請號: 201110242724.3
• 申請日: 2004-11-30
• 公開（公告）號: CN102389422A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 愛倫·斯米特;彼得·詹姆斯·沃茨;喬納森·卡斯蒂勒
• 申請（專利權）人: 阿基米德開發有限公司
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61K47/36;A61K9/08;A61K9/14;A61P1/08
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

本申請為2004年11月30日提交的名稱為“鼻內用組合物”、申請號為200480039858.3的發明專利申請的分案申請。?

技術領域

本發明涉及用于鼻內給用化合物格拉司瓊及其藥學可接受的鹽的藥物組合物。?

背景技術

格拉司瓊(分子量312.4)是1-甲基-N-(9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺，并具有以下結構，?

格拉司瓊是5-羥色胺類型的5-HT₃受體拮抗劑，并具有抗嘔吐作用。人們認為格拉司瓊通過與化學感受器觸發區和可能的上胃腸道內的受體結合而起作用(參見G86-G90頁，Therapeutic?Drugs，Dollery(ed)，2^nd?edition，Churchill?Livingstone，Edinburgh，1999)。?

格拉司瓊通常以鹽酸鹽的形式(MW?348.9)進行治療學給用，但是劑量通常以堿形式表示(1毫克堿相當于1.12毫克的鹽酸鹽)。?

為了治療由細胞毒性化療或者放療引起的惡心和嘔吐，成人口服劑量通常為治療前至多一種小時給用1到2毫克，然后每日以1或2次分劑量給用2毫克。通過靜脈內注射，在USA對成人和兒童的劑量都是10微克/千克。為了預防或者治療成人術后惡心和嘔吐，通過靜脈內輸注給予1毫克劑量(一日最大劑量為2毫克)(Martindale，The?Complete?DrugReference，33^rd?Edition，Pharmaceutical?Press?2002，1227-1228頁)。?

惡心和嘔吐都削弱口服藥物的吸收。借助于避免與口服給藥有關問題的途徑給用格拉司瓊將是有利的。本發明試圖解決上述問題。?

發明內容

本發明人發現鼻內給藥途徑對格拉司瓊是有利的，并且與經由口服途徑給藥相比，鼻內給藥途徑可提供顯著的益處。特別地，已經發現鼻內給藥途徑在治療或者預防惡心和/或嘔吐方面可以是有利的。?

本發明提供用于經鼻遞送的包括格拉司瓊或其藥學可接受的鹽的組合物。?

格拉司瓊可以游離堿或其藥學可接受的鹽的形式使用。適當的藥學可接受的鹽包括但不限于鹽酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、和葡糖酸鹽。優選使用鹽酸格拉司瓊。?

當生產含有格拉司瓊的鹽的組合物時，可使用適當的鹽或可將格拉司瓊堿原位地溶于適當的酸中。?

組合物可為適于經鼻遞送的任何形式。適當的形式包括水溶液和非水溶液以及粉末。?

在一個方面，本發明提供包括格拉司瓊或其藥學可接受的鹽的水溶液，其適于經鼻遞送。?

本發明的水溶液優選包括格拉司瓊或其藥學可接受的鹽，其濃度為0.2到150毫克/毫升(以游離堿表示)(例如1到150毫克/毫升)，更優選0.5到125毫克/毫升(例如2到125毫克/毫升)，最優選1到100毫克/毫升(例如5到100毫克/毫升)。因此，當格拉司瓊以鹽酸鹽形式使用時，鹽酸格拉司瓊的濃度優選為0.22到168毫克/毫升(例如1.1到168毫克/毫升)，更優選0.56到140毫克/毫升(例如2到140毫克/毫升)，最優選1.12到112毫克/毫升(例如6到112毫克/毫升)。?

本發明水溶液的粘性優選小于250厘泊(cp)，更優選小于200cp，最優選小于150cp。?

本發明的水溶液優選為等滲的或者接近等滲的。溶液的重量克分子滲透濃度優選0.15到0.45滲透壓克分子/千克，更優選0.20到0.40滲透壓克分子/千克，最優選0.25到0.35滲透壓克分子/千克，例如約0.29滲透壓克分子/千克。?

水溶液的重量克分子滲透濃度可通過加入本領域已知的任何適當的重量克分子滲透濃度調節劑被調節到期望值。可用來調節重量克分子滲透濃度的試劑包括但不限于多元醇類如甘露醇或者山梨醇，糖類如葡萄糖，或鹽類如氯化鈉。用于調節水溶液重量克分子滲透濃度的優選試劑是氯化鈉和甘露醇。這些試劑可單獨或組合使用。?