[發(fā)明專利]一種全新吡唑并[4,3-c]吡啶化合物的發(fā)明及其合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110242389.7
• 申請日: 2011-08-23
• 公開（公告）號: CN102558174A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姚慶佳;徐揚軍;曹志華
• 申請（專利權(quán)）人: 天津市斯芬克司藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及吡唑并[4，3-c]吡啶類化合物，具體屬于一種3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯發(fā)明及其合成方法。?

背景技術(shù)

吡唑并[4，3-c]吡啶類化合物是當(dāng)今新藥研發(fā)領(lǐng)域高度關(guān)注的一類化學(xué)藥中間體，帶有吡唑并吡啶基本結(jié)構(gòu)的化合物在藥理學(xué)研究中具有非常重要的作用，這類化合物結(jié)構(gòu)上的多樣性也為它們合成提供了廣闊的空間。我公司依托科研優(yōu)勢，用簡單合成方法研制成功，用該化合物做母體能進一步進行合成更為復(fù)雜的衍生物，為更廣泛地研究該類化合物性質(zhì)提供條件。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種全新的吲唑類化合物及其合成方法，該方法相對簡單、原料易得。?

本發(fā)明提供的一種全新的吡唑并[4，3-c]吡啶類化合物，是3-溴-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-6-甲酸甲酯，其結(jié)構(gòu)式：?

本發(fā)明提供的一種全新的吡唑并[4，3-c]吡啶類化合物及其合成方法，按照如下步驟進行：?

(1).將2-氨基-5-甲基吡啶用溴素和亞硝酸鈉進行重氮上溴。?

(2).將上溴產(chǎn)物用m-CPBA氧化制得吡啶氮氧化物。?

(3).將氧化產(chǎn)品用濃硫酸和發(fā)煙硝酸進行硝化。?

(4).將上述氧化產(chǎn)品用鐵粉進行還原。?

(5).將還原產(chǎn)物，用Pd(dppf)Cl₂做催化劑，甲醇做溶劑，通CO進行插?羰反應(yīng)。?

(6).將插羰產(chǎn)物和乙酸酐反應(yīng)對氨基進行保護，再用亞硝酸異戊酯關(guān)環(huán)。?

(7).將關(guān)環(huán)產(chǎn)物用碳酸鉀和甲醇脫去乙酰基。?

(8).將脫乙酰基產(chǎn)物用溴素上溴。?

反應(yīng)方程式：?

本路線設(shè)計中有三個重點，其一是溴化一步，在關(guān)環(huán)之前可以得到很好的定位產(chǎn)品；其二是插羰反應(yīng)，得到甲酸甲酯，可進一步變換為其他取代基；其三是關(guān)環(huán)一步使用亞硝酸鈉的效果比此設(shè)計要差很多。?

附圖說明

圖1為3-溴-1H-吡唑并[4，3c]吡啶-6-甲酸甲酯的HNMR圖譜。?

具體實施方式

一.將60克2-氨基-5-甲基吡啶分批加入600毫升HBr溶液中，體系降溫至-20℃，滴加溴素，滴畢，保溫反應(yīng)1h；再滴加亞硝酸鈉的水溶液，保溫攪拌2h。反應(yīng)完畢，調(diào)節(jié)PH至10，乙酸乙酯萃取，有機相干燥，濃縮得黃色液體A75g，產(chǎn)率78.58％。TLC信息(PE∶EA＝10∶1)：原料Rf＝0.05，產(chǎn)品Rf＝0.60。?

二.將32克A溶于氯仿中，再加入m-CPBA，室溫至原料反應(yīng)完。將體系濃縮，柱層析得黃色油狀B?37克，產(chǎn)率100％。TLC信息(PE∶EA＝10∶1)：原料Rf＝0.6，產(chǎn)品Rf＝0.05。?

三.將37克B緩慢滴加至80毫升的濃硫酸中，冰浴冷卻下滴加80毫升和140毫升發(fā)煙硝酸混酸，再升溫至100℃至原料反應(yīng)完全。將體系緩慢倒入1L?冰水中，再用濃氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至9，抽濾得到黃色固體C34克，產(chǎn)率74.15％。TLC信息(DCM∶MeOH＝20∶1)：原料Rf＝0.3，產(chǎn)品Rf＝0.8。?

1H-NMR(DMSO-d6；400MHZ)：8.38(S，1H)；7.78(d，1H，8.0Hz)；7.11(d，1H，8.0Hz)；2.24(S，3H)。?

四.將20克C和20克鐵粉加入至60毫升THF、MeOH和水的混合液中，室溫下加入20克氯化銨，再升溫至回流反應(yīng)完全。將體系冷卻，抽濾，乙酸乙酯萃取，有機相干燥，濃縮得到黃色固體D?15.3克，產(chǎn)率95.3％。TLC信息(PE∶EA＝2∶1)：原料Rf＝0.65，產(chǎn)品Rf＝0.6。1H-NMR(CDCl3；400MHZ)：8.41(S，1H)；8.31(S，1H)；2.59(S，3H)。?

五.將8克dppfPdCl₂加入到100克D、100毫升三乙胺的1升甲醇溶液中，反應(yīng)用一氧化碳置換3次，通一氧化碳壓力P＝0.5MPa，T＝80℃反應(yīng)。反應(yīng)完畢，將體系抽濾濾液濃縮過柱得到淡黃色固體E?80克，產(chǎn)率90.04％。TLC信息PE：EA＝2∶1)：原料Rf＝0.6，產(chǎn)品Rf＝0.1。1H-NMR(CDCl3；400MHZ)：7.84(S，1H)；6.70(S，1H)；4.22(S，2H)；2.06(S，3H)。?