[發明專利]一種頭孢孟多酯鈉的合成路線

無效

• 申請號: 201110241561.7
• 申請日: 2011-08-22
• 公開（公告）號: CN102276629A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 陳洋洋;劉志;李勵;朱煒
• 申請（專利權）人: 蘇州二葉制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

???????本發明屬于醫藥領域，涉及一種頭孢孟多酯鈉的合成路線的改進。

背景技術

????頭孢孟多酯鈉屬于第二代頭孢菌素類抗生素，該產品是最初由美國Lilly公司開發成功的第二代頭孢菌素類抗生素，臨床應用于敏感的革蘭陰性菌所致的呼吸道、泌尿生殖系、皮膚和軟組織、骨和關節、咽耳鼻喉等部位感染以及腹膜炎、敗血癥等。對膽道和腸道感染有較好療效。

目前頭孢孟多酯鈉的合成路線主要有以下三種：以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）或7-氨基-3-（1-甲基-1H-四氮唑-5-基）-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸（7-TMCA）為起始原料，通過活性酯的方法或酰氯法來合成。路線1與路線2都以活性酯的方法合成，使用甲酰基扁桃酸與1-甲基-5-巰基-1,2,3,4-四氮唑反應制成活性酯，區別在于路線1以7-ACA為原料與活性酯反應，路線2以7-TMCA為原料與活性酯反應，得到的頭孢孟多酯酸再經成鹽反應制得頭孢孟多酯鈉。該方法工藝比較復雜，工藝中用到DCC等毒性和過敏性比較大的物質，且合成總收率不高，為70?%左右。路線3采用酰氯的方法合成頭孢孟多酯鈉，以7-TMCA為原料，經硅烷基化保護，再與D-(-)-2-甲酰氧基-2-苯基乙酰氯進行酰化反應，經水解、脫色、成鹽反應后分離得到頭孢孟多酯鈉固體。

由于硅烷基化反應中選用二氯甲烷和甲醇，乙腈等的混合溶劑，不易回收，水解后脫色則使用乙酸乙酯作為溶劑，因此可以采用單一的乙酸乙酯替代，使工藝操作簡單，降低成本。硅烷基化試劑選用六甲基二硅胺烷（HMDS）或N,O-雙三甲硅基乙酰胺（N,O-BSA）。

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發明內容

從產物合成難度及成本和操作等方面考慮，本發明最終采用以下合成路線：

該路線收率較高，成本低，起始原料及試劑易得，毒性小；“三廢”處理簡單，適合工業化生成。本發明通過對頭孢孟多酯鈉合成工藝中的影響因素進行細致研究，觀察不同反應條件下的收益率，改進現有反應條件，確定出一條比較合理的工藝路線。該工藝反應條件相對溫和，沒有劇烈的反應，也沒有劇毒原料與試劑，操作簡單，原料易得，生產周期短。由本工藝得到的產品，經過結構確證，可以與文獻數據相符合。且本工藝產物收率高，總耗低，使得產品的成本降低，有很高的經濟效益。所產生的“三廢”主要為有機廢水，乙酸乙酯、乙醇、丙酮等可以回收套用，對環境影響極小。由于本工藝沒有使用劇毒原料與試劑，因此對操作者身體傷害小，容易進行勞動保護。

本發明的生產工藝中，以7-TMCA為原料與活性酯反應，得到的頭孢孟多酯酸再經成鹽反應制得頭孢孟多酯鈉，反應條件的主要特征為：合成頭孢孟多酯酸時，在-10～-5?℃時滴加甲酰基扁桃酸酰氯，滴加完畢，升溫至0～5?℃反應，7-TMCA:甲酰基扁桃酸酰氯?=?1:1.2-1:1.5，采用在5?℃下加入15?℃的水，加入催化量的EDTA以及偏二亞硫酸鈉進行水解反應，乙醇溶液處理得到頭孢孟多酯酸；生成頭孢孟多酯鈉時，將頭孢孟多酯酸溶液以及異辛酸鈉溶液降溫至10?℃以下，再將異辛酸鈉緩慢加入反應液中，異辛酸鈉與起始原料的當量比取1:1-1.2:1，采用丙酮:乙醇為2:1的混合溶液作為該反應溶劑。

將頭孢孟多酯鈉的合成工藝分為頭孢孟多酯酸的合成和頭孢孟多酯鈉的生成兩個階段進行了研究，具體內容如下：

一、頭孢孟多酯酸合成工藝的影響因素

1、反應溫度、時間對酰化反應的影響

由于甲酰基扁桃酸酰氯與7-TMCA形成酰胺的反應是放熱反應，且有HCl的生成，如果溫度過高、反應時間過長，易導致生成的頭孢孟多酯酸降解成頭孢孟多酸。因此將甲酰基扁桃酸酰氯溶于乙酸乙酯，緩慢滴加至降溫后的7-TMCA硅酯溶液中，滴加完畢再升溫反應，著重考察了反應溫度以及反應時間兩個因素，反應溫度的影響見表-1；反應時間的影響見表-2。

表-1?不同溫度的反應條件對比

3組實驗均在相同的反應時間條件下進行。由1、2組的實驗結果可以看出，當反應溫度為10?℃左右時，大量的頭孢孟多酯酸降解為頭孢孟多酸，而溫度控制在0～5?℃的反應情況則較好；2、3組的實驗結果說明，滴加甲酰基扁桃酸酰氯時，溫度保持在-5?℃以下對反應結果的影響相差不大。因此，從方便宜行及成本方面考慮，在-10～-5?℃時滴加甲酰基扁桃酸酰氯，滴加完畢，升溫至0～5?℃反應。

在此選擇溫度下，滴加完甲酰基扁桃酸酰氯后的保溫反應時間對反應結果的影響也做了對比實驗。