[發明專利]一種頭孢孟多酯鈉的合成路線

無效

• 申請號: 201110241561.7
• 申請日: 2011-08-22
• 公開（公告）號: CN102276629A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 陳洋洋;劉志;李勵;朱煒
• 申請（專利權）人: 蘇州二葉制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種合成頭孢孟多酯鈉的工藝，以7-TMCA為原料與活性酯反應，得到的頭孢孟多酯酸再經成鹽反應制得頭孢孟多酯鈉，主要特征為：在-10～-5?℃時滴加甲?；馓宜狨Ｂ?，滴加完畢，升溫至0～5?℃反應，7-TMCA:甲?；馓宜狨Ｂ?=?1:1.2-1:1.5，采用在5?℃下加入15?℃的水，加入催化量的EDTA以及偏二亞硫酸鈉進行水解反應，乙醇溶液處理得到頭孢孟多酯酸；將頭孢孟多酯酸溶液以及異辛酸鈉溶液降溫至10?℃以下，再將異辛酸鈉緩慢加入反應液中，異辛酸鈉與起始原料的當量比取1:1-1.2:1，采用丙酮:乙醇為2:1的混合溶液作為該反應溶劑。

2.根據權利要求1所述的合成工藝，滴加完甲?；馓宜狨Ｂ群笤??℃反應1?h，升溫至5?℃反應1?h，然后進行水解脫保護基。

3.根據權利要求1所述的合成工藝，7-TMCA:甲?；馓宜狨Ｂ?1:1.2。

4.根據權利要求1所述的合成工藝，異辛酸鈉的使用量應該確定為起始原料7-TMCA的1個當量。

5.根據權利要求1所述的合成工藝制備頭孢孟多酯酸，常溫下，在反應釜1中依次加入23.1kg的7-TMCA，230L乙酸乙酯，攪拌約10分鐘至體系均勻；攪拌下，在30?min內向上述反應釜1中逐步加入30.8kg?(0.81-0.83?g/mL)BSA；在26-30?℃?反應2.5?-?3小時，體系完全澄清。

6.攪拌下，降溫到-5至-10?℃；緩慢滴加17.1kg甲?；馓宜狨Ｂ龋ㄈ苡?5L乙酸乙酯中），滴加過程中控制溫度不超過-5?℃；滴加完畢后，升溫到0?℃反應1小時，?5?℃下反應1小時，0?℃反應完畢后監控體系是否反應完畢。

7.反應結束5?℃下，向上述反應釜1中加入15?℃左右的去離子水92L，EDTA?0.11kg，偏鈉0.11k?g；攪拌30分鐘，靜置30分鐘分層；水層分離，有機層中再加入46L飽和氯化鈉溶液，攪拌15分鐘，靜置30分鐘，分層；水層分掉；合并有機層。

8.向反應釜1的有機層中，加入13.8kg無水硫酸鎂，攪拌脫水60分鐘；再加入2.3kg活性炭，攪拌脫色30分鐘；過濾，將濾液壓濾至反應釜2中；用28L×3乙酸乙酯洗滌反應釜1和濾餅3次，合并乙酸乙酯；在25-32?℃下減壓濃縮，得到淡黃色固液混合物，體系粘稠；向反應液中加入37L乙醇，在25?℃緩慢攪拌使部分溶解；25-32?℃下減壓蒸餾，得到淡黃色略粘稠固體約31kg。

9.根據權利要求1所述的合成工藝制備頭孢孟多酯鈉，向反應釜2中加入，249L丙酮/乙醇（2：1）的溶液；開啟攪拌，將上一步得到的甲酰基頭孢孟多酯酸攪拌至全部溶解；加入2.3kg活性炭，攪拌脫色1小時；

上述反應液抽濾，濾液壓入無菌室反應釜3中，用21L×2丙酮/乙醇（2：1）溶液洗滌濾餅2次，濾液合并；降溫至8-10?℃；同時在溶解釜中加入11.7kg?異辛酸鈉加入34L丙酮/乙醇（2：1）溶液中，攪拌溶解至澄清，降溫至10?℃以下；將異辛酸鈉溶液壓入反應釜3中，6.8L丙酮/乙醇（2：1）溶液洗滌溶解釜，洗液加入反應液中，溫度控制在10?℃以下；加入完畢后，緩慢攪拌，升溫至22?℃；升溫至22?℃后，加入晶種46.2g，體系混濁后，30分鐘內補加83L乙醇；緩慢攪拌養晶1小時；降溫至10-15?℃；

反應液抽濾；使用42L丙酮/乙醇（2：1）溶液洗滌濾餅；使用55L丙酮洗滌濾餅；濾餅真空干燥，溫度不超過38?℃，干燥至取樣測水分小于＜1.0%；樣品冷卻后出料、裝桶。