[發明專利]帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑有效

申請號：	201110241546.2	申請日：	2011-08-22
公開（公告）號：	CN102274164A	公開（公告）日：	2011-12-14
發明（設計）人：	李又欣;王樂希;趙曉雷;劉喜明;王丹;孫鳳英	申請（專利權）人：	長春健欣生物醫藥科技開發有限公司
主分類號：	A61K9/00	分類號：	A61K9/00;A61K31/519;A61K47/34;A61P25/18
代理公司：	吉林長春新紀元專利代理有限責任公司 22100	代理人：	陳宏偉
地址：	130012 吉林省長春市高新***	國省代碼：	吉林;22
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摘要：
搜索關鍵詞：	帕潘立酮衍生物注射用緩釋凝膠
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【說明書】：

技術領域

本發明提供一種帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠，具有長效緩釋、較高載藥量和較低藥物突釋特點，同時還提供了其制備方法。屬于醫學制藥技術領域。

背景技術

帕潘立酮是2006年美國食品藥品管理局批準用于治療精神分裂癥的新藥，該藥已上市的緩釋片劑每日給藥一次，通過藥物滲透泵系統給藥。但其絕對生物利用度僅為28%，使其每日用量大大增加，導致系統前副作用的增加。另外，復雜的劑型也導致產品成本和價格高，提高了治療成本。對帕潘立酮長期緩釋制劑的開發將大大提高生物利用度，避免中斷給藥引起的治療失敗，但目前尚未有長期緩釋制劑上市。

由通式（Ⅱ）所示的帕潘立酮衍生物是帕潘立酮的前體藥物（公開的專利號CN?200710098304.6），在體內可迅速，完全轉變為帕潘立酮，經主要藥效學初步研究、藥代特性和安全性早期評價及成藥特征等研究已優選出十多個具有良好成藥性的化合物，生物利用度均高于已上市的帕潘立酮口服緩釋片。將帕潘立酮前體藥物制成長期緩釋制劑，在治療中有利于增強患者的依從性，其緩釋凝膠劑的開發可作為常規微球制劑的替代劑型，將大大降低患者的治療成本。

可注射緩釋凝膠劑與傳統緩釋給藥系統相比，工藝簡單，成本低，不僅可作為疏水性藥物的載體，又同時適用于親水性藥物。其中，溶劑去除型原位膠凝系統是將藥物和水不溶性聚合物溶解于與水互溶的生物相容性有機溶劑，制成可注射的溶膠，當該溶膠被注射到體內時，有機溶劑與體液發生交換，聚合物原位沉淀形成藥物貯庫。該劑型可解決許多溶解度小，不穩定藥物制成緩釋制劑的問題。目前，制約該藥物緩釋系統的難題在于：一方面，有機溶劑的應用可帶來潛在的注射部位副反應，需在保證制劑可注射流動性的前提下，盡量降低溶劑的用量；另一方面，該給藥系統突釋較大，為了抑制藥物突釋，通常要降低載藥量，或者增加聚合物/有機溶劑的比例，從而降低了注射流動性，同時增加了聚合物在患者體內消除的負擔。由此，如何在突釋控制和提高載藥量之間取得平衡，同時降低有機溶劑的用量，將大大提高該給藥系統的臨床應用性。盡管已有文獻報道了一種利培酮緩釋凝膠注射劑及其制備方法（公開專利號CN200910053425.8），其載藥量為50%時，15d的釋放達80%，其載藥量為9.3%-22.5%時，體內實驗結果顯示一周內Cmax/Cmin≈14。因而，如何解決載藥量與突釋之間的平衡，有效降低有機溶劑和聚合物的用量，仍是本領域尚待解決的一個關鍵難題。

發明內容

本發明提供一種帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑，能夠將藥物使用頻率從一天一次或多次降低至一周、二周甚至一個月一次，從而極大地減輕廣大患者的痛苦，提高其生活質量。

本發明進一步提供了帕潘立酮及帕潘立酮衍生物緩釋凝膠劑的制備方法，適用于工業化生產。

本發明的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑，其特征在于：

該緩釋凝膠劑由帕潘立酮（Ⅰ）或如下通式（Ⅱ）所示的帕潘立酮衍生物，以及聚丙交酯-乙交酯，二甲基亞砜組成，?

（Ⅰ）

（Ⅱ）

?????其中，手性中心(*)可以是R或S或RS(外消旋混合物)，R為含1至20個C原子的脂肪烷氧基或含6至20個C原子的芳香基或芳香烷氧基；R優選：異丁氧基，正戊氧基，苯氧基，苯基。

所述的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑，其特征在于是由以下原料按質量份數比制成的：

帕潘立酮或帕潘立酮衍生物1～20，聚丙交酯-乙交酯3～5，二甲基亞砜9～20。

所述的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑，其特征在于：聚丙交酯-乙交酯的分子量在20,000-150,000道爾頓之間。

所述的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用緩釋凝膠劑，其特征在于：聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在（95~5）：（5~95），優選（40~75）：（60~25）。