[發明專利]聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-賴氨酸共聚物、制備方法及作為基因或藥物載體的應用

無效

• 申請號: 201110241084.4
• 申請日: 2011-08-22
• 公開（公告）號: CN102321242A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 段友容;劉培峰;孫穎;王炳武;孫彥明;覃劉彬;朱明潔
• 申請（專利權）人: 上海市腫瘤研究所
• 主分類號: C08G69/48
• 分類號: C08G69/48;C08G69/10;C08G63/664;C12N15/63;A61K47/34;A61K9/14;A61K48/00;A61K49/08;A61P35/00
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 鄔震中

技術領域

本發明屬于腫瘤靶向遞送與緩釋給藥系統納米藥物制劑技術領域。具體是聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-賴氨酸(PEG-PLA-PLL)陽離子聚合物、制備方法及作為基因或藥物載體在醫藥中的應用。?

發明背景?

臨床上應用化療藥物治療惡性腫瘤在許多情況下獲得了一定的成功，但是，同時也存在著一些嚴重的問題。一個主要的問題是化療藥物普遍缺乏選擇性，導致嚴重的劑量依賴性毒副作用的產生，極大地限制了化療藥物的臨床治療效果。另一個問題是腫瘤細胞抗藥性的快速出現。因此，對于能特異性靶向腫瘤細胞并造成正常細胞最小損傷的治療方法的開發，具有非常重要的意義和廣闊的應用前景。?

近幾十年來，靶向遞送載體由于其獨特的優勢，能有效的提高治療效果，而備受國內外關注。尤其以可生物降解的聚合物為載體的遞送系統得到的迅速的發展，靶向遞送載體可以有效的降低藥物的毒副作用，延遲藥物在體內的代謝，改善治療效果。許多像聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸等生物降解材料已經廣泛的被用做藥物、基因和成像試劑的遞送載體，取得了一定的效果。?

段友容等人發明了“聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸-聚賴氨酸(簡稱mPEG-PLGA-PLL)納米遞送系統、制備方法及其應用”(CN?200910247576.7)。該專利公開了mPEG-PLGA-PLL陽離子聚合物納米粒遞送系統的制備和其應用，聚合物制備的載體納米粒可用于負載有機藥物、水溶性藥物、水不溶性抗癌藥物或用于診斷用的顯影劑等。?

多數納米載體在體內未到達靶目標前即被巨噬細胞識別吞噬，而達不到治療效果；由此國內外許多學者，將聚乙二醇單甲醚(mPEG)附著在載體的表面，mPEG的長鏈能使納米載體有效的逃避網狀內皮系統的吞噬，從而達到長循環的目的，并且取得了較好的治療效果。可降解聚合物聚乳酸(PLA)，在體內可以緩慢降解，可以?使藥物隨材料的降解被緩慢釋放出來，從而達到較長時間的治療效果。陽離子多聚物聚左旋賴氨酸PLL，生物相容性好，降解產物為人體所必需的氨基酸。多聚左旋賴氨酸復合物仍帶正電荷，其結構靈活、穩定、易調整其分子量，可以通過引入側鏈和特異靶向性基團來修飾多聚物骨架，進而調整和改善載體的性能，達到緩釋藥物的目的。將PLA和PLL結合可以發揮兩者的優點。因此以聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-聚-L-賴氨酸(mPEG-PLA-PLL)陽離子聚合物為骨架的納米給藥系統是一種非常優異的緩釋藥物載體。?

給藥系統的靶向能力是將活性物質準確遞送至靶點的關鍵，以聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-聚-L-賴氨酸(mPEG-PLA-PLL)陽離子聚合物為骨架的納米給藥系統可以很好的解決這個問題。研制的納米載體系統直徑可保持在1nm-10000nm。因為正常組織周圍的血管沒有縫隙，而腫瘤組織周圍的血管有100nm左右的縫隙，所以納米粒子就會從這些縫隙中滲透出來，并利用增強的滲透保留效應聚集于腫瘤部位，然后攻擊癌細胞，但不會損害正常細胞，從而達到被動靶向的效果。將納米粒采用靶向基團修飾后，靶向基團可以與靶點特異性結合，具有受體介導的靶向給藥系統形成的主動靶向效應，使抗腫瘤藥物比較準確送到腫瘤細胞中，實現惡性腫瘤的靶向治療。采用本發明所設計的以聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-聚-L-賴氨酸(mPEG-PLA-PLL)陽離子聚合物為骨架的納米給藥系統，可以同時連接靶向基團和包裹兩種以上的活性物質從而達到靶向遞送、多重治療方式結合的目的。?

發明內容

本發明的目的是提供一種聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-賴氨酸(PEG-PLA-PLL)陽離子聚合物，是以聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-賴氨酸(PEG-PLA-PLL)陽離子聚合物為骨架的納米給藥載體系統。PEG有長循環功效，聚乳酸PLA可生物降解有緩控釋功效，聚左旋賴氨酸PLL帶正電荷可以介導與負電荷的基因結合。通過控制載體粒徑大小可使載體具有被動靶向的功能。通過引入側鏈和特異靶向性基團來修飾多聚物骨架，進而調整和改善載體的性能，可使載體具有主動靶向的功能。這種載體材料還具有運送活性物質、腫瘤治療與診斷、超聲顯影、逆轉或降低耐藥等功能。?

本發明的目的還提供一種上述聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-賴氨酸(PEG-PLA-PLL)陽離子聚合物的制備方法。?

本發明的另外一個目的是提供上述聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-賴氨酸?(PEG-PLA-PLL)陽離子聚合物的應用。?

本發明所要解決的技術問題在于合成合適的載體，使不同的靶向基團能有效地嫁接在載體上，并且包載活性物質，從而有效的將活性物質靶向遞送到靶點。?