[發明專利]聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-賴氨酸共聚物、制備方法及作為基因或藥物載體的應用

無效

• 申請號: 201110241084.4
• 申請日: 2011-08-22
• 公開（公告）號: CN102321242A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 段友容;劉培峰;孫穎;王炳武;孫彥明;覃劉彬;朱明潔
• 申請（專利權）人: 上海市腫瘤研究所
• 主分類號: C08G69/48
• 分類號: C08G69/48;C08G69/10;C08G63/664;C12N15/63;A61K47/34;A61K9/14;A61K48/00;A61K49/08;A61P35/00
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 鄔震中

1.一種聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-賴氨酸陽離子聚合物，其特征在于所述的聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-賴氨酸陽離子聚合物的分子量為1.2×10³-10.0×10⁸道爾頓；所述的聚乙二醇、聚乳酸和聚-L-賴氨酸摩爾比為0.1-50∶0.1-100∶1-100。

2.如權利要求1或2所述的聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-賴氨酸陽離子聚合物，其特征在于所述的聚乙二醇和聚乳酸摩爾比為1-50∶1-100；所述的聚乙二醇-聚乳酸和聚-L-賴氨酸摩爾比為1-50∶1-100。

3.如權利要求1所述的聚乙二醇-聚乳酸-聚-L-賴氨酸陽離子聚合物，其特征在于所述的聚乙二醇為一端羥基甲基化的聚乙二醇mPEG，其分子量為0.1K-20K道爾頓；所述的聚乳酸的分子量為1K-100K道爾頓；所述的聚-L-賴氨酸分子量為0.5K-100K道爾頓。

4.一種如權利要求1或3所述的聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-聚-L-賴氨酸陽離子聚合物的合成方法，其特征在于通過如下步驟獲得：

(1)聚乙二醇單甲醚-聚乳酸的制備

在抽真封管中、100～250℃和催化劑存在下，聚乙二醇單甲醚和丙交酯反應2～100小時；所述的聚乙二醇單甲醚和丙交酯的摩爾比為1～99∶99～1，聚乙二醇單甲醚占原料總量質量百分比為1％～50％，所述的聚乙二醇單甲醚分子量為100～20000道爾頓，催化劑占原料總質量的百分比為0.0001～1％催化劑，所述的催化劑是辛酸亞錫、乳酸鋅、氯化亞錫或對甲苯磺酸；

(2)聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-[(N-叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸]的制備

在有機溶劑中和室溫條件下，步驟(1)的產物、叔丁氧基羰基-L-苯丙氨酸、N，N-二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶反應0.5～5天；所述的步驟(1)的產物、N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、N，N-二環己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1∶0.01～30∶0.01～30∶0.01～30；

(3)聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-L-苯丙氨酸的制備

在有機溶劑中和-20℃～40℃溫度下，步驟(2)的產物和三氟乙酸反應0.1～24小時，所述的步驟(2)的產物和三氟乙酸的摩爾比為1∶0.01～30；

(4)聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-[(N-芐氧羧基)-聚-L-賴氨酸]的制備

有機溶劑中和室溫和氮氣保護條件下，步驟(4)的產物和氨基酸環內酸酐反應1～6天，所述的驟(4)的產物和氨基酸環內酸酐的摩爾比為1∶0.01～100；

(5)聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-聚(L-賴氨酸)的制備

步驟(4)的產物和定量33％的氫溴酸-冰乙酸溶液在氮氣保護下，0℃反應0.1-24小時；所述的步驟(4)的產物、33％的氫溴酸-冰乙酸溶液的摩爾比為1∶0.01～100。

5.一種如權利要求1所述的以聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-聚-L-賴氨酸陽離子聚合物的應用，其特征在于在制備基因或藥物載體在醫藥中的應用。

6.如權利要求4所述的應用，其特征在于所述的基因載體是可以被組織、細胞膜受體識別的靶向基團、腫瘤血管生成抑制肽、成纖維生長因子或血管內皮生長因子的抗腫瘤血管生成的因子、以及葉酸、抗體、轉鐵蛋白、糖、聚山梨酯、多肽、甘草酸、甘草次酸、膽酸、低密度脂蛋白、激素或核酸修飾的基因載體。

7.如權利要求5所述的應用，其特征在于所述的載體是載至少一種或一種以上的不同的活性物質來制備微納米粒給藥系統。

8.如權利6要求所述的應用，其特征在于可通過乳化蒸發法、界面沉淀法、透析法、薄膜乳化法、冷凍干燥法、超聲分散法或逆向蒸發法等方法來制備聚乙二醇單甲醚-聚乳酸-聚-L-賴氨酸為載體的微納米粒給藥系統；所制備的微納米粒給藥系統的粒徑為5nm-10000nm。

9.如權利要求6所述的應用，其特征在于所述的活性物質是基因、藥物、診斷用顯影劑、診斷試劑或微泡內容氣體。

10.根據權利要求8所述的應用，其特征是所述的基因是DNA質粒的轉染試劑、腫瘤治療用的基因治療藥物制劑、用于反義核酸和siRNA轉染試劑、制備反義核酸、siRNA或microRNA治療用的藥物制劑；所述的藥物是能夠注射、口服或粘膜給藥的抗腫瘤化療藥物、抗腫瘤藥物靶向制劑、逆轉或降低腫瘤耐藥制劑或腫瘤診斷顯影的試劑。所述的微泡內容氣體是空氣、氟碳氣體或六氟化硫。