[發明專利]一種含有左旋氨氯地平和纈沙坦的全新藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201110239130.7
• 申請日: 2011-08-19
• 公開（公告）號: CN102349903A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 馬鷹軍
• 申請（專利權）人: 海南錦瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/41;A61K9/28;A61P9/12;A61P43/00
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種左旋氨氯地平和纈沙坦的全新藥物組合物及其制備方法。

背景技術

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活劑是血管緊張素II，它是由血管緊張素I在血管緊張素轉化酶(ACE)作用下形成的。血管緊張素II能與組織細胞膜上的特異受體結合，并具有很多生理作用，能直接或間接參與血壓調節。血管緊張素II具有較強的收縮血管作用，起到直接的升壓效應，還可促進鈉的重吸收，刺激醛固酮分泌等。

纈沙坦是一種特異性強的血管緊張素(AT)II受體拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，AT1受體亞型對血管緊張素II的已知作用產生反應，AT2受體亞型與心血管作用無關，纈沙坦對AT1受體沒有任何部分激動劑的活性。纈沙坦與AT1受體的親和力比AT2受體強20000倍。

中文名稱：纈沙坦

英文名稱：Valsartan

化學名：(S)-N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-聯二苯]-4-基]甲基}-纈氨酸

分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃

結構式：

ACE抑制劑是將血管緊張素I轉化為血管緊張素II，并降解緩激肽。血管緊張素II受體拮抗劑-纈沙坦對ACE沒有抑制作用，不產生緩激肽和P物質的潴留，所以不引起咳嗽。從比較纈沙坦和ACE抑制劑的臨床試驗，證實纈沙坦組干咳的發生率(2.6)顯著低于ACE抑制劑組(7.9％)(P＜0.05)。在一項對曾接受ACE抑制劑治療后發生干咳癥狀的患者進行的臨床試驗發現，纈沙坦組，利尿劑組、ACEI組分別有19.5％、19.0％、68.5％患者出現咳嗽(P＜0.05)。纈沙坦對其他已知的在心血管調節中起重要作用的激素受體或鈣離子通道無影響。

苯磺酸氨氯地平為硝苯地平類鈣拮抗劑。抑制鈣誘導的主動脈收縮作用是硝苯地平的2倍。其特點為與受體結合和解離速度較慢，因此藥物作用出現遲而維持時間長。對血管平滑肌的選擇性作用大于硝苯地平。對心肌缺血者，可增加心輸出量及冠脈流量，增加心肌供氧及減低耗氧，改善運動能力。

中文名：氨氯地平苯磺酸鹽

分子式：C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₆H₅SO₃H

結構式：

目前，臨床上使用的含有纈沙坦或其藥學上可接受的鹽和氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的藥，最主要的劑型是片劑和膠囊。

US6858228、US6485754公開了纈沙坦氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的片劑的制備方法，將纈沙坦、氨氯地平或其藥學上可接受的鹽與微晶纖維素、交聯聚維酮、部分硬脂酸鎂混合，采用滾筒擠壓，過篩的方法制得顆粒，并和剩余的硬脂酸鎂混合，壓片。

EP1410797，WO97/49394公開了纈沙坦氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的片劑的制備方法，該方法為干法造粒工藝。

WO2007/022113公開了纈沙坦和氨氯地平的固體劑型或其制備方法，采用干法造粒工藝。將纈沙坦、氨氯地平、交聯聚維酮、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂等混合，采用滾壓法干法造粒，把顆粒與硬脂酸鎂進行混合，壓片得到纈沙坦氨氯地平片。

公開號為101237859A的中國專利申請公開了一種含有纈沙坦和苯磺酸氨氯地平的單層片劑或雙層片劑形式，所用的崩解劑為交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、L-羥丙基纖維素和它們的組合。對于單層片劑，崩解劑優選的用量為該固體劑型重量的約2％至約40％，更優選約13％，其中固體劑型重量是指任選的膜包衣之前。由于交聚維酮具有極強的引濕性，所制備的纈沙坦和苯磺酸氨氯地平的單層片劑穩定性不好、崩解和溶出慢，制備方法為干法制粒，雖然該法較濕法制粒有許多優點，但設備昂貴復雜，設備廠房投資大，采用該方法制備的纈沙坦和苯磺酸氨氯地平的單層片劑的穩定性不好、崩解和溶出也慢。雖然所制備的片劑其溶出度也能達到90％以上，但作為崩解劑的交聚維酮的用量需達到處方量的15％以上，可見其用量較大。

CN101485657A公開了纈沙坦復方制劑及其制備方法。是以纈沙坦或其藥學上可接受的鹽和氨氯地平或其藥學上可接受的鹽為活性成分，通過將藥物活性成分用輥壓法壓制得到壓緊物；將壓緊物過篩得到粒化物；再與藥用輔料混合，制成片劑或膠囊。