[發(fā)明專利]一種拉米夫定片劑及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110237281.9
• 申請(qǐng)日: 2011-08-18
• 公開（公告）號(hào): CN102258497A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 齊慧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 海南良方醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/36
• 分類號(hào): A61K9/36;A61K31/513;A61K47/36;A61P1/16;A61P31/20;A61P31/18
• 代理公司: 北京太兆天元知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11108
• 代理人: 張韜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種拉米夫定片劑及其制備方法。

背景技術(shù)

乙肝病毒(HBV)感染是引發(fā)急性、慢性肝炎，肝硬化、和原發(fā)性細(xì)胞癌的原因。拉米夫定被用來治療慢性乙肝病毒傳染所伴隨的乙肝病毒的復(fù)制及引發(fā)的肝臟炎癥，是當(dāng)前治療慢性乙型肝炎最經(jīng)濟(jì)有效的藥品。拉米夫定的治療作用不依賴預(yù)治療特征，此外，拉米夫定對(duì)a-干擾素治療無效的病人群體也顯示有效。

拉米夫定為核苷類似物，可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，成為拉米夫定三磷酸鹽(L-TP)，并以環(huán)腺苷磷酸形式通過乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，導(dǎo)致DNA鏈合成中止。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動(dòng)物α、β和γ-DNA多聚酶的弱抑制劑。在體外實(shí)驗(yàn)中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細(xì)胞中的半衰期為17～19小時(shí)。

拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實(shí)驗(yàn)細(xì)胞系及感染動(dòng)物模型上均表現(xiàn)出對(duì)乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動(dòng)物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療后的4和14天內(nèi)分別出現(xiàn)乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。

拉米夫定可被胃腸道良好吸收，正常情況下成人口服拉米夫定后生物利用度為80～85％。口服給藥后，最大血藥濃度(Cmax)的平均達(dá)峰時(shí)間(Tmax)約為1小時(shí)。以每日1次，每次100mg的治療劑量給予拉米夫定，其最大血藥濃度(Cmax)為1.1～1.5μg/ml(4.8～6.5μmol/L)左右，谷值血藥濃度為0.015～0.020μg/ml(0.065～0.087μmol/L)。

拉米夫定與食物同時(shí)服用可延遲Tmax并降低Cmax(最大至47％)，但不會(huì)改變其生物利用度(按藥時(shí)曲線下面積計(jì)算)，因此，飯前和飯后均可服用。

靜脈給藥研究結(jié)果表明，拉米夫定平均分布容積為1.3L/kg，在治療劑量范圍內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，并且與白蛋白的血漿蛋白結(jié)合率較低(＜36％)。有限的資料表明拉米夫定可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)入腦脊液(CSF)中，口服拉米夫定2～4小時(shí)后，腦脊液/血清中藥物濃度的比值平均約為0.12。

代謝是拉米夫定清除的一個(gè)次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是轉(zhuǎn)硫代謝物。由于拉米夫定的肝臟代謝程度低(5～10％)，且血漿蛋白結(jié)合率低，所以拉米夫定與其代謝物之間發(fā)生相互作用的可能性很小。

拉米夫定主要以原形經(jīng)腎小球過濾和分泌(有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng))，自尿中排泄，腎清除約占其總清除的70％，平均系統(tǒng)清除率為0.3L/h/kg，清除半衰期為5～7小時(shí)。但目前的拉米夫定片劑質(zhì)量不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種拉米夫定片劑，本發(fā)明另一目的在于提供該藥物組合物的制備方法。

本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)

本發(fā)明拉米夫定片劑的原料組成為：

拉米夫定100～300重量份???????微晶纖維素100～300重量份

羧甲基淀粉鈉44～132重量份????淀粉50～150重量份

二氧化硅3～9重量份???????????硬脂酸鎂3～9重量份

羥丙基甲基纖維素E-154.758～14.274重量份??滑石粉1.589～4.767重量份

二氧化鈦1.589～4.767重量份??紅氧化鐵0.159～0.477重量份

黃氧化鐵0.316～0.948重量份??丙二醇1.589～4.767重量份。

上述原料優(yōu)選重量配比如下：

拉米夫定100重量份??微晶纖維素100重量份??羧甲基淀粉鈉20+24重量份

淀粉45+5重量份??二氧化硅3重量份??硬脂酸鎂3重量份

羥丙基甲基纖維素E-156.187重量份??滑石粉2.067重量份

二氧化鈦2.067重量份??紅氧化鐵0.207重量份??黃氧化鐵0.412重量份

丙二醇2.067重量份。

上述原料優(yōu)選重量配比如下：

拉米夫定150重量份??微晶纖維素250重量份??羧甲基淀粉鈉50重量份

淀粉140重量份??二氧化硅4重量份??硬脂酸鎂8重量份

羥丙基甲基纖維素E-155重量份??滑石粉4.6重量份

二氧化鈦1.6重量份??紅氧化鐵0.4重量份??黃氧化鐵0.4重量份

丙二醇4.7重量份。

上述原料優(yōu)選重量配比如下：

拉米夫定300重量份??微晶纖維素150重量份??羧甲基淀粉鈉130重量份