[發明專利]四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201110235100.9
• 申請日: 2011-08-16
• 公開（公告）號: CN102952129A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發明（設計）人: 薛思佳;王晶;孫傳文
• 申請（專利權）人: 上海師范大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 吳瑾瑜

技術領域

本發明涉及醫藥化學領域，公開了一種具有潛在抗癌活性的四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物及其的制備和應用。具體是指一類具有抑制白血病K562細胞增殖，抑制卵巢癌HO-8910細胞增殖以及抑制肝癌SMMC-7721細胞增殖活性的四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物及其制備和應用。

背景技術

白血病是當今世界上死亡率最高的疾病之一，它對人類的健康造成了嚴重的危害。據統計，我國各地區白血病的發病率在各種腫瘤中占第六位。慢性白血病，分為慢性髓細胞性白血病和慢性淋巴細胞白血病。慢性髓細胞性白血病，簡稱慢粒(Chronic?Myelognous?Leukemia，CML)，是臨床上一種起病及發展相對緩慢的白血病。慢性髓細胞性白血病中的細胞系K562對于自身調亡的抵抗力比其他的細胞系強，是導致慢性髓細胞性白細胞的主要因素之一。因此在白血病的治療過程中，抑制K562細胞的增殖是非常重要的治療手段。

卵巢癌是女性最常見的腫瘤之一，據資料統計，卵巢癌發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。但因卵巢癌致死者，卻占各類婦科腫瘤的首位，對婦女生命造成嚴重威脅。其中卵巢癌HO-8910細胞自身抵抗凋亡的能力比其他卵巢癌細胞強，為此尋找出能有效治療卵巢癌HO-8910細胞的藥物已成為藥物創制和研發領域中研究的熱點之一。

肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，死亡率高，在惡性腫瘤死亡順位中僅次于胃、食道而居第三位；在部份地區的農村中則占第二位，僅次于胃癌。其中肝癌SMMC-7721細胞自身抵抗凋亡的能力是所有肝癌細胞中較強的，因此尋找能有效治療肝癌SMMC-7721細胞的藥物也是迫在眉睫。

發明內容

本發明旨在提供一種四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物，能有效抑制白血病K562細胞增殖，卵巢癌HO-8910細胞增殖以及SMMC-7721肝癌細胞增殖。

本發明還提供了上述四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物的制備方法。

本發明還將上述四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物用于制備治療白血病、卵巢癌或肝癌的藥物。

一種四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物，其結構如式I所示：

其中：R₁為氫、烴基、烷氧基或鹵素，優選為氫、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氟、氯或溴中的一種；

R₂為苯環2、3或4位的取代基，選自烴基、烷氧基、鹵素、硝基、羧基、氰基或酯基；優選為C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氟、氯或溴。

上述四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物，制備方法包括如下步驟：

a.將具有式(1)結構的取代胺與丙烯酸甲酯經過Michael加成反應制成黃色油狀物N，N-雙(β-丙酸甲酯)取代胺，結構如式(2)；

b.將具有式(2)結構的N，N-雙(β-丙酸甲酯)取代胺在醇鈉作用下發生Dieckmann縮合，得到具有式(3)結構的環合產物；在酸作用下水解脫羧得到黃色油狀物N-取代哌啶-4-酮，結構如式(4)；

c.N-取代哌啶-4-酮的兩個活潑亞甲基與兩分子芳香醛進行反應脫去兩分子水得到N-取代-3，5-雙芐叉基哌啶-4-酮，結構如式(5)；

d.N-取代芐基-3，5-雙芐叉基-哌啶-4-酮和脲在乙醇鈉作用下縮合即得的含四氫吡啶并二氫嘧啶酮的衍生物(I)。

合成式(2)的N，N-雙(β-丙酸甲酯)取代胺采用甲醇作為溶劑，加熱回流6～12h；通過攪拌使反應在均相體系中進行，由于回流溫度較低，可減少了高溫副反應的發生，大大加快了反應進程。

合成式(4)的N-取代-4-哌啶酮采用甲醇鈉作為縮合劑，用20％～30％(質量分數)鹽酸溶液將式(3)的環合產物提取，令其進入水相后水解脫羧得到。

合成式(5)結構N-取代-3，5-雙芐叉基哌啶-4-酮的反應條件得到優化，選用NaOH或KOH溶液代替濃鹽酸作為反應試劑，在堿性條件下反應，不僅降低了成本，使后處理方便，而且起到了縮短反應時間的作用。采用無水乙醇為溶劑，常溫攪拌下0.5h～2h即得到中間產物。

合成四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物(I)的反應條件得到改進，選用無水乙醇作為溶劑，乙醇鈉作為催化劑，室溫下反應5～8h，不僅降低了成本，而且操作簡單，生成物雜質少，便于后處理。

這類四氫吡啶并二氫嘧啶酮衍生物，對白血病K562細胞增殖、卵巢癌HO-8910細胞增殖以及SMMC-7721肝癌細胞增殖具有較好的抑制活性，可用作制備治療白血病、卵巢癌和肝癌的藥物。