[發明專利]一種依澤替米貝和其中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201110234882.4
• 申請日: 2011-08-16
• 公開（公告）號: CN102952055A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發明（設計）人: 白君林;張曉娟;熊飛;李文革
• 申請（專利權）人: 凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術領域

本發明具體的涉及一種依澤替米貝和其中間體的制備方法。

背景技術

依澤替米貝(Ezetimibe，式III)，化學名為(3R，4S)-1-4-(4-氟苯基)-3-(3S)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥苯基丙基]-4-(4-羥苯基)-2-氮雜環丁酮，是先靈葆雅公司與默克公司合作，共同研制開發的一種新型的降血脂藥，于2002年底經美國FDA批準上市，商品名為Zetia。

專利US5631365和US6627757報道，依澤替米貝可由化合物I-a，在催化量的Corey試劑存在下，用硼烷還原后，再經鈀碳脫芐得到(路線1)。此方法中，還原后得到的產物中含有8-10％的異構體如式II-b所示。其中，II-a是需要的依澤替米貝中間體，而II-b是不需要的中間體構型，且這種構型的中間體很難除去。如果要得到純度很高的依澤替米貝原料藥，后處理就很困難。

路線1

專利US6133001報道了利用微生物的立體選擇性來直接還原依澤替米貝-酮為依澤替米貝。這種方法得到的依澤替米貝光學純度很高，但是收率不到70％(路線2)。

路線2

專利WO200815132A1采用的是酶催化的方法，由式I經酶催化得到依澤替米貝的中間體II。該方法雖然可得到高光學純度的II，但是由于此方法收率偏低，以及酶本身生產的限制，不適合工業放大生產(路線4)。

路線3

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有的依澤替米貝的中間體化合物II的制備方法中，反應條件苛刻，光學純度低，產率低或不適合工業化生產等缺陷，而提供了一種依澤替米貝及其中間體化合物的制備方法。本發明的制備方法反應條件溫和，產物的光學純度、收率及純度均很高，后處理操作方便，易實現工業化生產。

因此，本發明涉及一種如式II所示的依澤替米貝的中間體化合物的制備方法，其包含下列步驟：有機溶劑中，無水無氧條件下，在不對稱氫化催化劑和有機堿的作用下，將化合物I和氫氣進行如下所示的不對稱催化氫化反應，即可；

其中，R為本領域常規的可保護酚羥基且在堿性條件下穩定的保護基，所述的不對稱氫化催化劑為諾貝爾獎得主日本科學家野依良治發明的一類釕-雙膦-雙胺催化劑。

其中雙膦配體可為BINAP，TangPhos，SEHGPHOS、DuPhos或它們的衍生物；其中優選BINAP或其衍生物。雙胺化合物以1，2-二胺類化合物為主，其可為手性，亦可為非手性，如(R，R)-1，2-二苯基乙二胺，(S，S)-1，2-二苯基乙二胺等。

本發明中，所述的不對稱氫化催化劑特別優選RuCl₂[(R)-xylbinap]((R)-daipen)，其結構如下所示：

其中，Ar為3，5-二甲基苯基。

本發明中，所述的R較佳的為常規的可用于保護酚羥基的硅基保護基、烷基保護基、芳烷基保護基或?；Ｗo基等。其中，所述的硅基保護基較佳的為叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基。所述的芳烷基保護基較佳的為C₆～C₁₀芳基取代的C₁～C₃烷基(如芐基)。所述的烷基保護基較佳的為C₁～C₃烷基，如甲基。所述的酰基保護基較佳的為C₁～C₃烷基-?；?，如乙酰基。

本發明中，所述的有機溶劑可為本領域常規的用于不對稱催化反應的有機溶劑，如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇和四氫呋喃等中的一種或多種，較佳的為乙醇、甲醇和異丙醇中的一種或多種，更佳的為乙醇。有機溶劑的用量可為常規反應所需用量，較佳的，其與化合物I的體積質量比較佳的為5毫升∶1克～20毫升∶1克，更佳的為10毫升∶1克～15毫升∶1克。

本發明中，所述的有機堿可為本領域常用的有機堿，如甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀等中的一種或多種，較佳的為叔丁醇鉀。有機堿的用量可為常規不對稱催化反應中所用的催化量，有機堿(如叔丁醇鉀)與化合物I的摩爾比較佳的為1∶5～1∶50，更佳的為1∶10～1∶20。

本發明中，所述的不對稱氫化催化劑的用量可為不對稱氫化反應中的常規用量，其與化合物I的摩爾比較佳的為1∶100～1∶10000，更佳的為1∶500～1∶3000。