[發(fā)明專利]一種依澤替米貝和其中間體的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110234882.4
• 申請日: 2011-08-16
• 公開（公告）號: CN102952055A
• 公開（公告）日: 2013-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 白君林;張曉娟;熊飛;李文革
• 申請（專利權(quán)）人: 凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

1.一種如式II所示的依澤替米貝的中間體化合物的制備方法，其特征在于包含下列步驟：有機(jī)溶劑中，無水無氧條件下，在不對稱氫化催化劑和有機(jī)堿的作用下，將化合物I和氫氣進(jìn)行如下所示的不對稱催化氫化反應(yīng)，即可；

其中，R為本領(lǐng)域常規(guī)的可保護(hù)酚羥基且在堿性條件下穩(wěn)定的保護(hù)基，所述的不對稱氫化催化劑為諾貝爾獎得主日本科學(xué)家野依良治發(fā)明的一類釕-雙膦-雙胺催化劑。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述的釕-雙膦-雙胺催化劑中，所述的雙膦配體為BINAP，TangPhos，SEHGPHOS，DuPhos或它們的衍生物；所述的雙胺化合物為1，2-二胺類化合物，其為手性或非手性。

3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述的雙胺化合物為(R，R)-1，2-二苯基乙二胺或者(S，S)-1，2-二苯基乙二胺。

4.如權(quán)利要求1～3任一項所述的制備方法，其特征在于：所述的不對稱氫化催化劑為RuCl₂[(R)-xylbinap]((R)-daipen)，其結(jié)構(gòu)如下所示：

其中，Ar為3，5-二甲基苯基。

5.如權(quán)利要求1～3任一項所述的制備方法，其特征在于：所述的R為保護(hù)酚羥基的硅基保護(hù)基、烷基保護(hù)基、芳烷基保護(hù)基或?；Ｗo(hù)基。

6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述的硅基保護(hù)基為叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基。

7.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述的芳烷基保護(hù)基為芐基。

8.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述的烷基保護(hù)基為C₁～C₃烷基。

9.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述的酰基保護(hù)基為C₁～C₃烷基-?；?。

10.如權(quán)利要求1～3任一項所述的制備方法，其特征在于：所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇和四氫呋喃中的一種或多種。

11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于：所述的有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇和異丙醇中的一種或多種。

12.如權(quán)利要求1～3任一項所述的制備方法，其特征在于：所述的有機(jī)溶劑與化合物I的體積質(zhì)量比為5毫升∶1克～20毫升∶1克。

13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于：所述的有機(jī)溶劑與化合物I的質(zhì)量比為10毫升∶1克～15毫升∶1克。

14.如權(quán)利要求1～3任一項所述的制備方法，其特征在于：所述的有機(jī)堿為甲醇鈉、乙醇鈉和叔丁醇鉀中的一種或多種。

15.如權(quán)利要求1～3任一項所述的制備方法，其特征在于：所述的有機(jī)堿與化合物I的摩爾比為1∶5～1∶50。

16.如權(quán)利要求15所述的制備方法，其特征在于：所述的有機(jī)堿與化合物I的摩爾比為1∶10～1∶20。

17.如權(quán)利要求1～3任一項所述的制備方法，其特征在于：所述的不對稱氫化催化劑與化合物I的摩爾比為1∶100～1∶10000。

18.如權(quán)利要求17所述的制備方法，其特征在于：所述的不對稱氫化催化劑與化合物I的摩爾比為1∶500～1∶3000。

19.如權(quán)利要求1～3任一項所述的制備方法，其特征在于：所述的不對稱催化氫化反應(yīng)時的氫氣的壓力為10～40atm。

20.如權(quán)利要求19所述的制備方法，其特征在于：所述的不對稱催化氫化反應(yīng)時的氫氣的壓力為20～30atm。

21.如權(quán)利要求1～3任一項所述的制備方法，其特征在于：所述的不對稱催化氫化反應(yīng)的溫度為20～50℃；所述的不對稱催化氫化反應(yīng)的反應(yīng)時間以HPLC監(jiān)測原料反應(yīng)完為止。

22.如權(quán)利要求21所述的制備方法，其特征在于：所述的不對稱催化氫化反應(yīng)的溫度為30～40℃。

23.一種如式III所示的依澤替米貝的制備方法，其特征在于包含下列步驟：

(1)按照權(quán)利要求1～22任一項所述的制備方法制備化合物II：

(2)將步驟(I)得到的化合物II進(jìn)行脫去酚羥基的保護(hù)基R的反應(yīng)，即可；