[發明專利]一種厄他培南的工業化制備方法

無效

• 申請號: 201110234365.7
• 申請日: 2011-08-16
• 公開（公告）號: CN102351861A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 林開朝
• 申請（專利權）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06;C07D207/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種厄他培南的新型的制方法。

背景技術

??厄他培南（Ertapenem），化學名為（4R,5R,6S）-3-{(3S,5S)-5-[(3-羧苯基)氨基甲酰基]-3-吡咯烷基}硫-6-（1-羥乙基）-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸單鈉鹽，是Astra?Zeneca和Merck公司共同研制的新型廣譜長效1β-甲基碳青霉烯類抗生素，分別于2001年11月和2002年4月在美國和歐洲上市。本品具有良好的抗菌活性和藥代動力學特性，半衰期長，每日用藥1次便可獲得滿意的效果，已經獲準用于治療成人復雜性腹腔感染、社區獲得性肺炎、復雜性皮膚軟組織感染、復雜性尿路感染和婦科感染等，并可用于3個月以上的幼兒。

厄他培南的合成方法主要有以下三種：

方法一?【Sunagawa?M,etal,J.Antibio,1990,43（5），519-532】

?

方法二?【Karel?M.J.Brands?etal,J.Org.Chem?2002,67,4771-4776】

??

方法三?【Nishino?Y,etal?Org?Process?Res?Dev,2003,7(5),649-654】

方法一步驟繁多，總收率低；方法二雖然除了第一步外，后面幾步反應可以‘一鍋法’得到厄他培南側鏈，但是采用了價格相對昂貴的亞磷酸二異丙酯和二苯基次磷酰氯；方法三相對前兩種方法成本低，也比較適合工業化生產，但是使用的保護基對硝基芐氧羰基需要自制，增加了反應步驟。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中的不足，提供一條成本低、反應步驟少、適合工業化生產的厄他培南的制備方法。

本發明提供了一條合成厄他培南側鏈，即4-[(3S,5S)-1-芐氧羰基-3-巰基吡咯烷基-5-甲酰胺基]苯甲酸（化合物Ⅴ）的制備方法，具體化學反應方程式如下：

?????????????????????I??????????????????????????????????Ⅱ????????????????????????????????Ⅲ

?????

??????????????????????????????????Ⅳ????????????????????????????????????????Ⅴ

???????????????

?????????????????????????Ⅴ??????????????????????????????????????????????????Ⅵ

??????????????????????????????VII

一種厄他培南的工業化制備方法，包括以下步驟：

（1）?????????????反應瓶中加入化合物（I）、碳酸氫鈉和水，攪拌下，10-15℃滴加溶有氯甲酸芐酯的甲苯溶液，滴加完畢，恢復至室溫反應15--25小時，反應結束后，反應液分層，水層用乙醚萃取雜質，然后水層加入濃鹽酸調節PH=2，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層再用飽和食鹽水洗滌，最后用無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液濃縮至干得到油狀物，即化合物（Ⅱ）；

（2）?????????????反應瓶中加入化合物（Ⅱ）、三苯基磷和四氫呋喃，降溫至0-5℃，滴加溴素,滴加完畢，恢復至室溫，攪拌反應過夜，反應結束后，反應應濃縮至1/4體積，殘余物傾入到冰水中，加入體積比為1:10—1:20的乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑，攪拌30--50分鐘，然后有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到的棕色油狀物，即化合物（Ⅲ）的粗品，