[發明專利]一種厄他培南的工業化制備方法

無效

• 申請號: 201110234365.7
• 申請日: 2011-08-16
• 公開（公告）號: CN102351861A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 林開朝
• 申請（專利權）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06;C07D207/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種厄他培南的工業化制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

（1）反應瓶中加入化合物????????????????????????????????????????????????（I）、碳酸氫鈉和水，攪拌下，10-15℃滴加溶有氯甲酸芐酯的甲苯溶液，滴加完畢，恢復至室溫反應15--25小時，反應結束后，反應液分層，水層用乙醚萃取，然后水層加入濃鹽酸調節PH=2，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層再用飽和食鹽水洗滌，最后用無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液濃縮至干得到油狀物，即化合物（Ⅱ）；

（2）反應瓶中加入化合物（Ⅱ）、三苯基磷和四氫呋喃，降溫至0-5℃，滴加溴素,滴加完畢，恢復至室溫，攪拌反應過夜，反應結束后，反應應濃縮至1/4體積，殘余物傾入到冰水中，加入體積比為1:10—1:20的乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑，攪拌30--50分鐘，然后有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，最后用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到的棕色油狀物，即化合物（Ⅲ）的粗品，

（3）反應瓶中加入上步得到的化合物（Ⅲ）粗品和甲苯，攪拌下，滴加氯化亞砜,回流反應0.5—1.5小時，反應結束后，冷卻反應液至0--5℃，分批加入克間氨基苯甲酸芐酯,加料完畢，回復室溫反應30--50分鐘，反應結束后，反應液依次用5%的碳酸氫鈉水溶液和水洗，最后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，得到黃色油狀物，用乙醇重結晶得到淺黃色固體，即化合物（Ⅳ）；

（4）反應瓶中加入化合物（Ⅳ）、乙酰硫脲和無水乙醇，回流反應4--8小時，反應結束后，冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮至干，殘余物硅膠柱分離得到白色固體，即化合物（Ⅴ）；

（5）氮氣保護下，反應瓶中加入1β-甲基碳青霉烯雙環母核（MAP）和無水乙腈1000毫升，降溫至-20℃，攪拌下加入二異丙胺和化合物（Ⅴ）,在該溫度下反應4--8小時，反應結束后，反應液傾入到冰水中，攪拌10--30分鐘，用乙酸乙酯萃取，合并有機層，再用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥；過濾，濾液濃縮至干，得到白色固體，即化合物（Ⅵ）；

（6）化合物（Ⅵ）、10%Pd/C?、碳酸氫鈉）、四氫呋喃和水加入到高壓釜中，常溫，?2atm氫氣壓力下反應4--8小時，反應結束后，濃縮反應液至1/4—1/2體積，加入二氯甲烷萃取，水層通過Diaion?HP-20柱色譜純化，冷凍干燥，得到白色固體（VII），即為厄他培南。

2.根據權利要求1所述的一種厄他培南的工業化制備方法，其特征在于，所述的化合物（I）與碳酸氫鈉的最佳摩爾比為1.00:2.00-1.00:3.00；化合物（I）與氯甲酸芐酯的最佳摩爾比為1.00:1.10-1.00:1.30。

3.根據權利要求1所述的一種厄他培南的工業化制備方法，其特征在于，化合物（Ⅱ）與三苯基磷的最佳摩爾比為1.00:1.00-1.00:1.10；化合物（Ⅱ）與溴素的最佳摩爾比為1.00:1.00-1.00:1.10；化合物（Ⅱ）與氯化亞砜的最佳摩爾比為1.00:1.10-1.00:1.30；化合物（Ⅱ）與間氨基苯甲酸芐酯的最佳摩爾比為1.00：1.00-1.00:1.10。

4.根據權利要求1所述的一種厄他培南的工業化制備方法，其特征在于，化合物（Ⅳ）與乙酰硫脲的最佳摩爾比為1.00：1.10-1.00:1.50。

5.根據權利要求1所述的一種厄他培南的工業化制備方法，其特征在于，所述的化合物（Ⅴ）與1β-甲基碳青霉烯雙環母核（MAP）的最佳摩爾比為1.20:1.00-1.05:1.00；1β-甲基碳青霉烯雙環母核（MAP）與二異丙胺的最佳摩爾比為1.00:1.10-1.00:1.30。

6.根據權利要求1所述的一種厄他培南的工業化制備方法，其特征在于，化合物（Ⅵ）與四氫呋喃和水混合溶劑的最佳質量體積比（克/毫升）為1.00:15.00-1.00:20.00；10%Pd/C與四氫呋喃和水混合溶劑的最佳質量體積比（克/毫升）0.02:1.00-0.05:1.00,?化合物Ⅵ與碳酸氫鈉的最佳摩爾比為1.00:1.10-1.00:1.30。