[發明專利]一種伊立替康脂質體制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201110234005.7
• 申請日: 2011-08-16
• 公開（公告）號: CN102935066A
• 公開（公告）日: 2013-02-20
• 發明（設計）人: 王晶翼;楊清敏;王棟海;嚴守升;張明會;楊光麗;張勇
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/4745;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 苗奎

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種抗腫瘤藥物伊立替康的脂質體制劑及其制備方法。

背景技術

伊立替康(Irinotecan?Hydrochloride，CPT-11)是日本Daiichi?Seiyaku公司和Yakult?Honsha公司聯合開發的半合成水溶性喜樹堿類衍生物，1994年在日本首次上市，作為轉移性結直腸癌的有效藥物引起全世界廣泛關注。其抗癌活性強，以鹽酸鹽三水合物的形式存在，水溶性較好。在臨床作為一線藥物與氟尿嘧啶、亞葉酸聯合用于治療代謝性結腸或直腸癌，也可用于經氟尿嘧啶治療后無效、復發的代謝性結腸或直腸癌。除以上適應證外，該藥對不同類型的腫瘤均具有抑制作用。目前，該藥已獲得美國FDA和歐盟的共同批準，在全球100多個國家上市，它是美國FDA?40多年來繼氟尿嘧啶(5-FU)以后再次批準用于轉移性結直腸癌一線治療的化療藥物。現已上市的劑型主要有注射液和凍干粉針。但該藥在劑量較大時，可引起嚴重的腹瀉和骨髓抑制，這兩種不良反應被認為是與劑型相關的毒性。另外，因其結構中的內酯環具有pH依賴性，在堿性、中性甚至弱酸性(如pH大于6時)溶液中會形成無活性的羧酸鹽形式，因此在藥物進入體內后會有相當一部分藥物轉化為無活性的羧酸鹽形式，從而降低了藥效。由此看來，目前上市劑型在安全性、有效性及患者順應性方面均存在較大的改進空間，這無疑限制了其在臨床上更為廣泛地應用。

對伊立替康現有上市劑型進行改進，提高藥物的安全性及有效性研究已經取得了較多進展。其中，脂質體制劑的研發進展最快，如日本Yakult?Honsha公司開發的伊立替康脂質體制劑IHL305目前已經進入臨床研究，伊立替康的活性代謝產物SN-38的脂質體制劑也已經在美國開展相關臨床研究，Celator公司開發的伊立替康與氟脲苷的復方脂質體制劑正在美國開展I期臨床研究。

脂質體具有類似于細胞膜的結構，構成雙分子層的類脂親水性的頭部形成膜的內表面，而親脂性的尾部則處于膜的中間。正由于脂質體的這種類膜結構使其能夠攜帶各種親水的、疏水的和兩親的物質，它們被包入脂質體內部水相、插入類脂雙分子層或吸附連接在脂質體的表面。脂質體作為藥物載體，既起到了對藥物的保護作用，又提高了藥物對機體特定部位的靶向性，因此在提高藥效方面具有很多優越的特性。普通脂質體進入體內后很快被網狀內皮系統吞噬，而主要靶向在肝、脾、骨髓等網狀內皮系統較為豐富的器官中，對其他部位的靶向性較差。而且其在體內易受蛋白、酶等的作用而發生滲漏，影響療效并使毒性增大。通過在脂質體中加入兩親性的PEG的二硬脂酸磷脂酰胺的衍生物-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(PEG-DSPE)等大分子能減少脂質體與血漿中調理素的結合，增加其血液穩定性，延長半衰期和藥物在血液中的時間。常用的脂質體制備方法有薄膜分散法、注入法、跨膜梯度主動載藥法、超聲波分散法、冷凍干燥法、逆向蒸發法等。

國際申請WO2005117878公開了一種伊立替康脂質體的處方和制備方法，該制劑通過離子梯度的方法主動將伊立替康藥物以較高的濃度載入由磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、心磷脂、膽固醇等構成的脂質體中。顯著提高了藥物在血液中的滯留性，提高了藥物制劑的穩定性。但制備工藝較為復雜，首先需要制備具有脂質體內外離子梯度的空白脂質體，然后才能進行藥物裝載。從工藝的復雜程度及工業化放大的角度來看均不利于產品的批量制備，且工藝中需要控制的質量指標較多，任何指標的變化都可能會導致藥物包封率的降低或脂質體穩定性下降。另外，按照此發明的描述，藥物能否以較高的包封率包入脂質體內部不得而知，如果包封率較低，則還需要采用必要的純化手段將未包封的藥物去除，進一步增加了工藝的復雜程度。

國際申請WO2011066684公開了一種伊立替康或鹽酸伊立替康脂質體的制劑處方及其制備方法，該制劑限定了中性磷脂與膽固醇的比例，通過現有技術硫酸銨梯度法將藥物載入脂質體內。此申請同樣采用了離子梯度的方法制備伊立替康脂質體，除工藝復雜、難以工業化生產外，此申請還對磷脂與膽固醇的比例進行了限定。認為膽固醇的用量對脂質體的粒徑和穩定性有一定影響，當膽固醇與中性磷脂的重量比例控制在1∶3-5時脂質體的穩定性等指標明顯提高。但從現有的公開文件中并沒有獲得足夠的證據支持此申請的論點，包括目前已經上市銷售的多個脂質體產品，其膽固醇的重量比例均超過了此申請的限定值，而粒徑及穩定性均較好。本發明人也開展過相關研究，并未得出此結論。